加味逍遙散調(diào)周法對(duì)乳腺增生患者血清性激素水平的影響

徐玲， 郭麗珍， 呂雄， 郭智濤

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

乳腺增生癥，中醫(yī)稱之為“乳癖”，是常見的良性乳腺疾病之一，其主要的發(fā)病特點(diǎn)是乳房腫塊伴隨月經(jīng)周期乳房疼痛。乳腺增生由乳腺正常發(fā)育和退化過(guò)程變異引起，是乳腺主質(zhì)及間質(zhì)不同程度的增生及復(fù)舊不全導(dǎo)致的乳腺正常結(jié)構(gòu)紊亂[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，乳腺組織作為內(nèi)分泌激素作用的效應(yīng)靶器官，是常見的女性下丘腦—垂體—性腺軸功能失調(diào)疾病，其生理功能受多種內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)，尤其以下丘腦—垂體—卵巢軸的綜合調(diào)節(jié)最為明顯，其中與體內(nèi)雌孕激素比例失衡有密切相關(guān)性。隨著社會(huì)節(jié)奏加快，該疾病的發(fā)生率逐年升高，部分病理學(xué)表現(xiàn)的乳腺增生癥已被視為乳腺癌癌前病變[2]，對(duì)患者造成巨大的心理壓力。現(xiàn)階段，應(yīng)用枸櫞酸他莫昔芬片治療取得一定的療效，但同時(shí)容易帶來(lái)了一系列不良反應(yīng)[3]。因此，探尋有效且安全的治療方法有重要的臨床價(jià)值。逍遙散來(lái)源于宋代《太平惠民和劑局方》，由四逆散加減化裁而來(lái)，方簡(jiǎn)力宏，有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之功效，是中醫(yī)臨床治療乳癖的基礎(chǔ)方。調(diào)周法是根據(jù)月經(jīng)期擇時(shí)施治的方法，目前多應(yīng)用于婦科疾病，治療伴隨月經(jīng)周期發(fā)作的病癥。因乳腺增生與月經(jīng)周期密切相關(guān)，從該病的發(fā)病特點(diǎn)出發(fā)，運(yùn)用調(diào)周法治療，以順應(yīng)女性經(jīng)期陰陽(yáng)消長(zhǎng)規(guī)律，可獲事半功倍的療效。因此，本研究運(yùn)用加味逍遙散調(diào)周法治療乳腺增生患者，經(jīng)前期以疏肝解郁、健脾養(yǎng)血調(diào)經(jīng)為主，經(jīng)后期以益腎調(diào)沖疏肝為主，從血清性激素水平、疼痛程度及情緒等方面觀察其療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1病例來(lái)源選取2017年2月～2018年2月在廣東省第二中醫(yī)院門診就診的60例符合肝郁氣滯證的乳腺增生診斷的患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會(huì)乳腺病專業(yè)委員會(huì)第8次會(huì)議制定的乳腺增生癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《乳腺增生病中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)》[4]。（1）主癥：①乳房脹痛、刺痛或隱痛等不同性質(zhì)的疼痛；②乳房疼痛和（或）腫塊，與情緒及月經(jīng)相關(guān)聯(lián)；③易煩躁或動(dòng)怒、兩脅部脹滿。（2）次癥：①腫塊呈單一或片狀，質(zhì)地柔軟，明顯觸痛；②月經(jīng)不調(diào)；③舌質(zhì)淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦。標(biāo)準(zhǔn)：具有以上3項(xiàng)主癥或2項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥即可診斷。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①臨床確診為乳腺增生癥，中醫(yī)證型符合肝郁氣滯標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲，月經(jīng)周期正常；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病、傳染病及精神疾病的患者；②患有其他乳房疾病的患者；③患有月經(jīng)失調(diào)等婦科疾病的患者；④正在接受其他治療的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥不愿配合治療的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予枸櫞酸他莫昔芬片治療。用法：枸櫞酸他莫昔芬片（上海復(fù)旦夏華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021545，規(guī)格：10 mg/片）口服，每次10 mg，每日2次，1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療效，每個(gè)療程治療10 d，月經(jīng)期停藥，治療3個(gè)療程后評(píng)估療效。

1.5.2 治療組 給予加味逍遙散調(diào)周法治療。（1）經(jīng)前期7 d治療，具體藥物如下：柴胡10 g、白芍

10 g、白術(shù)10 g、茯苓20 g、薄荷6 g、甘草10 g、橘葉10 g、玫瑰花10 g、絲瓜絡(luò)10 g、香附10 g、郁金10 g、延胡索10 g，重在疏肝解郁。（2）月經(jīng)期停藥。（3）經(jīng)后期7 d治療，具體方藥如下：仙茅10 g、仙靈脾15 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g、柴胡10 g、白芍10 g、白術(shù)10 g、茯苓20 g、薄荷6 g、甘草10 g，重在益腎調(diào)沖。每日1劑，采用廣東省第二中醫(yī)院一方制藥廠提供的顆粒劑，用300 mL溫開水沖服。1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程后評(píng)估療效。

1.6觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.6.1 疼痛測(cè)評(píng) 采用疼痛視覺模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行疼痛測(cè)評(píng)，該量表為國(guó)際通用量表，0分代表無(wú)痛，10分代表疼痛劇烈，影響患者的日常生活和工作。

1.6.2 情緒測(cè)評(píng) 采用焦慮抑郁量表（HADS）進(jìn)行情緒測(cè)評(píng)，該量表包含有焦慮量表（HAD）和抑郁量表（HAS）兩個(gè)亞量表，分別針對(duì)焦慮和抑郁，均為7道問(wèn)題，計(jì)0～21分。

1.6.3 性激素水平測(cè)評(píng) 2組患者均在治療前后同一時(shí)間抽取肘靜脈血，測(cè)定血清雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、孕酮（P）等性激素水平。

1.6.4 臨床療效評(píng)價(jià) 參照2002年中華中醫(yī)外科學(xué)會(huì)乳腺病專業(yè)委員會(huì)討論修訂的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定[4]。療效指數(shù)=（治療前后總積分差值/治療前積分）×100%。痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)為70%～89%；有效：療效指數(shù)為30%～69%；無(wú)效：療效指數(shù)≤30%。

1.7統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析與處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較治療組患者的平均年齡為（31.77±6.942）歲，平均病程為（11.57±4.876）個(gè)月。對(duì)照組患者的平均年齡為（32.37±6.775）歲，平均病程為（11.90±4.852）個(gè)月。2組患者的年齡、病程及病情等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療3個(gè)療程后，治療組總有效率為93.3%，對(duì)照組總有效率為83.3%，組間比較，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.32組患者治療前后VAS評(píng)分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者VAS評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對(duì)VAS評(píng)分的下降作用優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后VAS評(píng)分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

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2.42組患者治療前后HADS評(píng)分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者HAD和HAS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者HAD和HAS評(píng)分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對(duì)HAD和HAS評(píng)分的下降作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后HADS評(píng)分比較Table 3 Comparison of HADS scores of the two groupsbefore and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后HADS評(píng)分比較Table 3 Comparison of HADS scores of the two groupsbefore and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

治療后7.90± 1.88①②8.17±1.95①組別治療組對(duì)照組HAD治療前9.33±2.55 9.30±2.05治療后7.80±2.11①②8.03±2.81①HAS治療前9.60±2.51 9.50±2.37

2.52組患者治療前后血清性激素水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清E2、PRL、P等性激素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清E2、PRL水平均降低，P水平均升高（P＜0.05），且治療組在降低E2、PRL水平及升高P水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后血清E2、PRL、P水平比較Table 4 Comparison of serum levels of E2，PRL and P in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

表4 2組患者治療前后血清E2、PRL、P水平比較Table 4 Comparison of serum levels of E2，PRL and P in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

N P 10.37±3.71 17.97± 2.67①②10.24±3.21 14.27±2.04①組別治療組對(duì)照組30 30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后E2 215.58±61.71 147.97± 59.71①②219.17±65.31 183.97±51.87①PRL 15.97±3.71 9.37±2.35①②14.97±3.26 11.57±3.51①

3 討論

目前認(rèn)為，體內(nèi)內(nèi)分泌激素分泌功能失調(diào)在乳腺增生癥的發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用，長(zhǎng)期雌孕激素不平衡導(dǎo)致乳腺增生過(guò)度與復(fù)舊不全，表現(xiàn)以乳房疼痛、結(jié)節(jié)狀態(tài)或腫塊及月經(jīng)失調(diào)、情緒異常等一系列臨床癥狀[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，乳腺組織與子宮均受內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)，并均產(chǎn)生相應(yīng)的周期性變化，具有一定的內(nèi)在聯(lián)系。正常健康女性由于雌激素水平在卵泡期內(nèi)會(huì)出現(xiàn)不斷升高，從而刺激乳腺組織及導(dǎo)管發(fā)生增生；當(dāng)機(jī)體排卵后，體內(nèi)孕激素分泌不斷上升，其能夠加速雌激素的代謝，抑制雌激素對(duì)乳腺組織的過(guò)度刺激；故經(jīng)期后體內(nèi)雌激素水平降低，乳腺組織順利完成由增生、萎縮到復(fù)舊的周期性變化[5]。而乳腺增生患者體內(nèi)黃體生成素（LH）分泌不足，E2相對(duì)含量增多，對(duì)垂體的反饋?zhàn)饔貌蛔悖鳳相對(duì)不足，使體內(nèi)缺失對(duì)其具有保護(hù)作用的孕激素而處于異常高水平雌激素的長(zhǎng)期刺激之中[6]；加之體內(nèi)分泌的PRL異常升高的情況下，不僅直接刺激乳腺組織，也可通過(guò)刺激雌激素合成，或抑制減弱P的產(chǎn)生來(lái)共同影響乳腺組織的正常周期性變化，引起其增殖轉(zhuǎn)化不足而出現(xiàn)復(fù)舊不全的過(guò)程，誘發(fā)乳腺小葉導(dǎo)管或腺泡上皮病理性增生[7]。

乳腺增生癥屬中醫(yī)“乳癖”范疇，中醫(yī)認(rèn)為乳癖的發(fā)生，是由于情志不遂，厥陰之氣不疏，沖任血海失調(diào)，陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化不利，氣滯痰凝，從而導(dǎo)致乳腺?gòu)?fù)舊不全。中醫(yī)大多認(rèn)為其病因病機(jī)系情志不暢，飲食不節(jié)，肝郁脾虛，痰氣凝結(jié)于乳中，從而導(dǎo)致乳癖的形成，且其癥狀隨情緒消長(zhǎng)而變化。清代高秉鈞《瘍科心得集》曰：“有肝氣不舒，郁積而成……故治法不必治胃而治肝而腫自消矣”。我們也發(fā)現(xiàn)，臨床上以肝郁氣滯證最為常見，故治療上以疏肝理氣為主。《圣濟(jì)總錄》云：“婦人以沖任為本，沖任不和……氣壅不散，結(jié)聚乳間，或硬或腫，疼痛有核”。另外，乳房通過(guò)沖任二脈與胞宮完成上下維系，在月經(jīng)周期中表現(xiàn)為經(jīng)前充盈，經(jīng)后疏泄，且這一變化由沖任所主[10]。綜上所述，本病發(fā)病與肝、脾、腎相關(guān)，以沖任失調(diào)、肝氣郁積、脾失健運(yùn)、肝脾不和為本，以氣滯、痰凝為標(biāo)。筆者認(rèn)為，臨床治療乳腺增生當(dāng)與婦女生理周期性陰陽(yáng)消長(zhǎng)規(guī)律相互順應(yīng)，發(fā)揮中醫(yī)治療的整體觀念，分期辨證論治，以疏肝益腎調(diào)周、標(biāo)本相兼為治療大法，經(jīng)前期重在疏肝解郁，使情志舒暢，經(jīng)后期重在益腎養(yǎng)陰，通過(guò)調(diào)節(jié)腎氣—天癸—沖任功能，調(diào)控性激素水平，從而達(dá)到治療的目的。

乳腺增生約占乳房疾病發(fā)病率的75%，且有一定比例可能發(fā)生癌變[8]，故對(duì)其干預(yù)治療有重要意義。目前，西醫(yī)治療方面主要以藥物對(duì)癥治療及局部手術(shù)為主，但因藥物副作用較大，不良反應(yīng)較多，手術(shù)具有組織損傷、瘢痕遺留及易復(fù)發(fā)等弊端，故其臨床應(yīng)用均有相當(dāng)程度的局限性。而中醫(yī)治療具有不良反應(yīng)少、臨床療效滿意的優(yōu)勢(shì)[9]。現(xiàn)代研究顯示，以逍遙散為基礎(chǔ)方臨證化裁，適用于乳癖的長(zhǎng)期臨床治療，具有一定的療效優(yōu)勢(shì)。經(jīng)前期，體內(nèi)性激素水平逐漸上升，表現(xiàn)為乳房脹痛，結(jié)節(jié)狀態(tài)明顯，此為肝氣不疏，肝體失養(yǎng)，橫逆犯脾所致，治以疏肝解郁、健脾調(diào)經(jīng)為法，予逍遙散加減治療，原方減當(dāng)歸、煨姜，加橘葉、玫瑰花、香附、郁金等疏肝調(diào)經(jīng)，因勢(shì)利導(dǎo)；且經(jīng)前期多情緒急躁，乳痛劇，故加用絲瓜絡(luò)善通乳絡(luò)，延胡索止痛。經(jīng)后期，陰血泄溢，陽(yáng)隨血泄，故加味仙茅、仙靈脾、女貞子、墨旱蓮以復(fù)腎中陰陽(yáng)，養(yǎng)血填精。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率為93.3%，對(duì)照組為83.3%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，2組患者治療后VAS評(píng)分、HADS評(píng)分均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在性激素水平方面，2組患者治療后血清P水平均較治療前升高，E2、PRL水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在升高血清P水平和降低E2、PRL水平方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)加味逍遙散調(diào)周療法，根據(jù)女性的月經(jīng)周期不同階段特點(diǎn)辨證分時(shí)施治，治療肝郁氣滯證乳腺增生癥，效果滿意，能改善患者的臨床癥狀和情緒，調(diào)節(jié)性激素分泌紊亂狀況，值得臨床推廣應(yīng)用。