化瘀通絡(luò)湯對腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者執(zhí)行功能的影響

陳斯娜， 李建婷， 楊楠

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

腦小血管病是指由顱內(nèi)的穿通小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管發(fā)生病變而引起的一系列綜合征，其中包括臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、認(rèn)知及病理表現(xiàn)[1]。臨床上影像學(xué)表現(xiàn)多為腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、腦微出血以及血管周圍間隙擴(kuò)大[2]。近年來，隨著溶栓治療、腦血管介入治療的開展，腦部大血管病變的預(yù)后和存活率都具有明顯的提高，而腦部小血管引起的各種臨床表現(xiàn)，尤其是認(rèn)知功能方面，如何治療以及預(yù)防已日益成為目前人們關(guān)注的重點(diǎn)。目前關(guān)于腦小血管病患者在認(rèn)知功能障礙方面的治療，西醫(yī)推薦使用的治療藥物主要是膽堿酯酶抑制劑，代表藥物有多奈哌齊、加蘭多敏等[3]；近年來也有研究發(fā)現(xiàn)，美金剛、尼莫地平對血管性癡呆也具有一定效果。本研究根據(jù)絡(luò)病學(xué)理論，提出治“呆”先通絡(luò)，運(yùn)用化瘀通絡(luò)湯治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者，臨床觀察3個(gè)月，療效滿意，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組選取2017年1月～2018年1月在中山市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部接受治療的腦小血管病認(rèn)知功能障礙患者，共60例，全部患者均行磁共振檢查及神經(jīng)心理學(xué)評定確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①參考Rock-wood血管性認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]或美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究所與國際神經(jīng)科學(xué)研究和教育學(xué)會（NINDS-AIREN）聯(lián)合制定的血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合腦小血管病[包括腔隙性腦梗死（LI）、腦白質(zhì)病變（WML）和腦微出血（CMB）等]的影像學(xué)診斷。（2）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1997年田金洲等制定的血管性癡呆中醫(yī)辨證量表，分為腎精虧虛證、肝陽上亢證、瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證、痰濁阻竅證、火熱內(nèi)盛證、氣血虧虛證等7個(gè)證型。總分包括記憶分和四診信息分。如果總分＜7分，則該證候不成立，如果總分≥7分，則該證候成立。7～14分為輕度，15～22分為中度，23～30分為重度。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)和血管性認(rèn)知功能障礙或血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱磁共振檢查證實(shí)為腔隙性腦梗死或/和腦白質(zhì)變性或/和腦微出血；②40歲≤年齡≤80歲；③屬輕中度認(rèn)知障礙，9分＜簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜24分；④本人或法定監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并已簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)檢查證實(shí)為大血管性、心源性腦栓塞導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙患者；②非血管因素所致的腦白質(zhì)變性、單純性阿爾茲海默病患者；③經(jīng)檢查證實(shí)有腦外傷、腦腫瘤等可引起認(rèn)知功能障礙的其他疾病患者；④具有重大語言、視力、聽力障礙或精神障礙等可能影響認(rèn)知檢查及認(rèn)知訓(xùn)練者；⑤文盲無法配合認(rèn)知訓(xùn)練和認(rèn)知功能評定者；⑥抑郁癥等神經(jīng)心理疾病致認(rèn)知障礙患者；⑦曾有濫用酒精、藥物的患者；⑧合并有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病患者；⑨正在參與其他臨床試驗(yàn)者。

1.2.4 中止標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，需中止試驗(yàn)者；②自行退出試驗(yàn)者；③研究過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥或病情惡化者；

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 受試者不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)而被錯(cuò)誤納入者。

1.3治療方法2組患者均參照2014年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》的治療方案，給予一般基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、調(diào)節(jié)血糖、抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)斑和現(xiàn)代功能康復(fù)等。治療組除基礎(chǔ)治療外，還給予化瘀通絡(luò)湯治療。方藥組成：毛冬青30 g、當(dāng)歸15 g、川芎10 g、赤芍10 g、地龍10 g、人工麝香0.1 g（沖服）。以上中藥加水500 mL，煎煮兩次，合并煎液并濾過，濾液加熱濃縮至每次100 mL后將人工麝香沖服。每日1次，每次100 mL，連服12周。

1.4觀察指標(biāo)

[例 9](E)very so often,perhaps once in a century,there’s a sort of act of faith.A well of faith fills up,and there’s an enormous heave forward in one country or another,and that’saforward movement for the whole world.（1972:248）

1.4.1 Stroop色詞試驗(yàn)（color word test，CWT） 主要觀察2組患者治療前后完成CWT量表卡片A、卡片B和卡片C（CWT-A、CWT-B、CWT-C）的耗時(shí)情況。

1.4.2 連線測驗(yàn)（trail marking test，TMT） 主要觀察2組患者治療前后TMT-A和TMT-B的耗時(shí)情況。

1.4.3 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA） 觀察2組患者治療前后MoCA量表評分的總分變化情況，以評價(jià)患者的總體認(rèn)知功能。

1.4.4 日常生活能力量表（ADL） 比較2組患者治療前后ADL量表評分的總分變化情況，以評價(jià)患者的日常生活能力。

1.5統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較對照組30例患者中，男14例，女16例；年齡40～80歲，平均（69.83±4.80）歲；文化程度：小學(xué)18例，初中6例，高中4例，大學(xué)及以上2例。治療組30例患者中，男16例，女14例；年齡40～80歲，平均（67.53±6.06）歲；文化程度：小學(xué)14例，初中7例，高中6例，大學(xué)及以上3例。2組患者的性別、年齡、文化程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.22組患者數(shù)據(jù)缺失情況因患者配合問題，治療組有2例患者的TMT-B無法完成，對照組有1例患者的TMT-B無法完成。

2.32組患者治療前后TMT耗時(shí)情況比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者TMT-A時(shí)間和TMT-B時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TMT-A時(shí)間和TMT-B時(shí)間均較治療前縮短（P＜0.05），且治療組在縮短TMT-A時(shí)間和TMT-B時(shí)間方面均優(yōu)于對照組，2組治療后組間及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。

2.42組患者治療前后CWT耗時(shí)情況比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者CWT-A時(shí)間、CWT-B時(shí)間、CWT-C時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者除CWT-A時(shí)間外，CWT-B時(shí)間和CWT-C時(shí)間均較治療前縮短（P＜0.05），且治療組在縮短CWT-A時(shí)間、CWT-B時(shí)間、CWT-C時(shí)間方面均優(yōu)于對照組，2組治療后組間及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.52組患者治療前后ADL量表和MoCA量表評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者ADL量表和MoCA量表評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者ADL量表和MoCA量表評分均較治療前提高（P＜0.05），且治療組在提高ADL量表和MoCA量表評分方面均優(yōu)于對照組，2組治療后組間及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組患者治療前后TMT耗時(shí)情況比較Table 1 Comparison of time for completing TWT in the two groups before and after treatment （-x ± s，t/s）

表2 2組患者治療前后CWT耗時(shí)情況比較Table 2 Comparison of time for completing CWT in the two groups before and after treatment （-x ± s，t/s）

表3 2組患者治療前后ADL量表和MoCA量表評分比較Table 3 Comparison of ADL scores and MoCA scores in the two groups before after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后ADL量表和MoCA量表評分比較Table 3 Comparison of ADL scores and MoCA scores in the two groups before after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組比較

組別治療組對照組ADL MoCA N 差值-3.20±4.16②-1.17±2.57 30 30治療前70.20±7.51 70.93±8.45治療后80.50± 7.38①②74.57±8.19①差值-10.30±2.07②-3.63±1.35治療前16.90±3.62 15.37±3.53治療后20.10± 3.62①②16.53±3.69①

3 討論

腦小血管病為主要發(fā)生在顱內(nèi)小血管的病變，導(dǎo)致腦白質(zhì)和腦深部灰質(zhì)缺血受損，從而出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)的一類綜合征。顱內(nèi)小血管在解剖學(xué)順序上是指終末小動脈、微動脈、微靜脈及動靜脈吻合、毛細(xì)血管和終末小靜脈[5]。腦小血管病主要的臨床表現(xiàn)有缺血性卒中癥狀、認(rèn)知功能障礙以及情感改變等。腦小血管病致認(rèn)知功能障礙是血管性認(rèn)知功能障礙的一種常見的類型，其原因可能是顱內(nèi)小血管病變會導(dǎo)致皮質(zhì)下的神經(jīng)元細(xì)胞受到破壞[6]，故其認(rèn)知功能受損主要以注意以及執(zhí)行功能受損為主。執(zhí)行功能受損主要表現(xiàn)在對于信息的處理速度變慢、有效注意力下降、言語流暢性和延遲回憶能力下降等。

目前關(guān)于腦小血管病的治療，尤其是針對認(rèn)知功能方面，并沒有許多藥物可供選擇。膽堿酯酶抑制劑目前是經(jīng)過FDA批準(zhǔn)，可用于治療阿爾茲海默癥患者，能改善患者認(rèn)知功能的藥物，其可能對腦小血管性認(rèn)知功能障礙有一定的療效[7]，但也伴隨著一定的不良反應(yīng)。中醫(yī)藥在治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙方面，具有從病因病機(jī)方面出發(fā)，臨床療效好，毒副作用小，容易被患者接受等優(yōu)勢和特點(diǎn)。

腦小血管病致認(rèn)知功能障礙，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“郁癥”、“文癡”、“呆病”等范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，腦小血管病致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病多與血瘀相關(guān)。清·王清任認(rèn)為“瘀血也令人善忘”；清·唐宗海《血證論》曰：“血在上，則池蔽而不明矣，凡心有瘀血，亦令健忘”；《類證治裁》曰：“若血瘀于內(nèi)，而善忘如狂”。瘀阻于腦絡(luò)，則腦部氣血運(yùn)行受阻，腦組織失去血液陰液的濡養(yǎng)，導(dǎo)致神明受損。故現(xiàn)代有醫(yī)家以化瘀通絡(luò)為主，輔以化痰、補(bǔ)虛法等治療血管性認(rèn)知功能障礙，可取得滿意的療效[8，9]。筆者導(dǎo)師楊楠教授勤學(xué)古訓(xùn)，基于絡(luò)病學(xué)說，認(rèn)為腦部小血管相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的絡(luò)脈，絡(luò)脈受邪（其中的邪可以認(rèn)為是患者的血糖、血脂代謝異常和高血壓），導(dǎo)致絡(luò)脈產(chǎn)生病變，氣血運(yùn)行不暢，化生為瘀，故活血化瘀是其主要的治療原則。而腦部以外的絡(luò)脈受阻，則津液通行輸布受阻，臟腑易生痰濕，痰濕上擾清陽而導(dǎo)致神明受阻，故治療上若佐以化痰藥物則能更為有效地改善相應(yīng)癥狀。腦小血管病患者大多病史較長，久病則虛，瘀血與痰濕阻遏氣血，氣血無以運(yùn)化，則神明失養(yǎng)，故適當(dāng)配伍補(bǔ)虛藥物，一能補(bǔ)益氣血，濡養(yǎng)絡(luò)脈，二能生氣以推動血液運(yùn)行，改善腦部灌注。因此，本研究運(yùn)用化瘀通絡(luò)湯治療腦小血管病認(rèn)知功能障礙，與該病的中醫(yī)病因病機(jī)十分契合，在臨床上用于許多患者的治療均能取得較好的療效。彭慧淵等[10]通過對美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分以及CT灌注參數(shù)的觀察，發(fā)現(xiàn)化瘀通絡(luò)湯能有效改善梗死中心周圍的血液灌注情況，并且能減輕神經(jīng)缺損癥狀。另外，化瘀通絡(luò)湯與高壓氧聯(lián)合治療，能夠改善腔隙性腦梗死患者的臨床癥狀，減輕患者梗死區(qū)域腦組織的缺血性灌注，改善血氧的供應(yīng)，修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞[11]。

化瘀通絡(luò)湯含有毛冬青、當(dāng)歸、川芎、赤芍、地龍、人工麝香。毛冬青具有清熱解毒、活血通絡(luò)的效用，能促進(jìn)神經(jīng)元再生[12]，降低血液黏度，改善微循環(huán)，降低外周血管阻力[13]。當(dāng)歸具有補(bǔ)血和血、調(diào)經(jīng)止痛、潤燥滑腸的功效，藥理學(xué)上，能抑制血小板凝聚和抗動脈粥樣硬化[13]。川芎活血行氣，能抗血小板聚集，擴(kuò)張血管。赤芍歸屬于肝經(jīng)，能清熱涼血、散瘀止痛，還能減輕血液黏稠度、舒張血管[14，15]。地龍清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿；麝香能夠開竅醒神，活血通經(jīng)，消腫止痛。諸藥合用，共奏活血祛瘀、通絡(luò)醒神之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療組經(jīng)化瘀通絡(luò)湯治療后，患者的TMT和CWT耗時(shí)均較治療前縮短，ADL量表和MoCA量表評分均較治療前提高（P＜0.05），且其在縮短TMT、CWT耗時(shí)和提高ADL量表和MoCA量表評分方面的作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。表明化瘀通絡(luò)湯能有效改善腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者的總體認(rèn)知水平，并且能明顯改善其執(zhí)行功能和信息處理速度，改善腦小血管病患者的日常生活能力。