預防性抗病毒治療對乙肝表面抗原陽性肺癌患者肝功能損傷及乙型肝炎病毒再激活的影響研究

王萬敏，韓一平

肺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，在男女癌癥相關性死亡中均居首位［1］。乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重要的公共醫療問題［2］。據報道腫瘤患者中乙肝表面抗原（HBsAg）陽性率達12%［3］。肺癌合并HBV感染患者在接受化療、靶向治療、免疫治療等相關治療時，存在肝功能損傷、HBV再激活（HBVR）的風險，已有研究發現在血液系統腫瘤治療期間肝功能損傷及HBVR的風險顯著增加［4］，也有學者認為合并HBV感染是肺癌患者預后不良的獨立危險因素［5］。本文回顧性分析預防性抗病毒治療減少HBsAg陽性肺癌患者肝功能損傷的必要性，旨在探討預防性抗病毒治療的意義，降低HBsAg陽性患者肝功能損傷風險，為HBsAg陽性肺癌患者全程管理、改善預后提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015—2017年于上海長海醫院住院治療的HBsAg陽性肺癌患者106例。納入標準：（1）經組織病理檢查確診為肺癌；（2）符合國際抗癌聯盟（UICC）標準并進行TNM分期；（3）有血清乙肝五項及HBV-DNA檢測結果。排除標準：（1）合并影響患者免疫功能或肝功能的其他疾病；（2）未進行系統治療、失訪。最終納入符合納入標準的患者61例（HBsAg陽性組），其中預防性抗病毒29例（干預亞組），未預防性抗病毒32例（對照亞組），選擇同期住院未合并HBV感染的肺癌患者61例（HBsAg陰性組）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 干預亞組在抗腫瘤治療前至少1周開始服用拉米夫定100 mg/次、恩替卡韋0.5 mg/次或阿德福韋酯10 mg/次，1次／d，干預治療維持整個治療周期，并持續至化療后6個月甚至更長時間。對照亞組抗腫瘤治療前未進行干預治療。

1.2.2 資料收集 收集肺癌患者治療方案，其中含鉑類化療患者105例，主要包括培美曲塞+卡鉑（AC）65例、培美曲塞+順鉑（AP）6例、多西他賽+順鉑（DP）3例、多西他賽+卡鉑（DC）8例、吉西他濱+順鉑（GP）7例、吉西他濱+卡鉑（GC）3例、長春瑞濱+順鉑（NP）4例、紫杉醇+順鉑（TP）5例、紫杉醇+卡鉑（TC）4例、依托泊苷+順鉑（EP）3例、依托泊苷+卡鉑（EC）7例，化療聯合安維汀8例。有17例患者行靶向藥物治療，包括吉非替尼、克唑替尼、埃克替尼。統計患者第1、3、5次入院時血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）及HBsAg陽性組HBV-DNA水平。

1.2.3 相關定義 （1）HBVR定義［6］：HBsAg陽性患者治療期間或治療后出現肝炎，①HBV-DNA水平超過基線10倍或絕對值1 log10 U/ml；②血清HBV-DNA由不可測變為可測；③HBeAg陰性患者HBeAg轉陽。（2）參照WHO標準，肝功能損傷定義：ALT、AST、TBiL＞參考值上限1.25倍（參考范圍ALT：0～40 U/L、AST：0～45 U/L、TBiL：1.7～17.1 μmol/L）。（3）預防性抗病毒［7］：在抗腫瘤治療開始1周前每天接受抗病毒藥物，并且維持整個治療期或更長時間。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件包進行數據處理。符合正態分布計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 HBsAg陰性組和HBsAg陽性組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 HBsAg陰性組與對照亞組、干預亞組患者肝功能損傷發生率比較 第5次住院時HBsAg陰性組患者肝功能損傷發生率與對照亞組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；第1、3次住院時對照亞組患者肝功能損傷發生率高于HBsAg陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。第1次住院時HBsAg陰性組患者肝功能損傷發生率低于干預亞組，差異有統計學意義（P＜0.05）；第3、5次住院時HBsAg陰性組和干預亞組患者肝功能損傷發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表 3）。

2.3 干預亞組與對照亞組患者肝功能損傷、HBVR發生率比較 第1、3、5次住院時干預亞組患者肝功能損傷發生率與對照亞組比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。干預亞組患者2例（6.9%）發生HBVR，對照亞組患者6例（19.0%）發生HBVR ；兩亞組HBVR發生率比較，差異無統計學意義（χ2=3.56，P=0.06）。

3 討論

肺癌和慢性乙型病毒性肝炎均為世界流行性疾病，為全球性公共衛生問題。肺癌合并HBV感染患者較為常見，合并HBV感染的肺癌患者發生肝功能損傷具有特殊危險因素和發生機制，本研究通過分析肺癌患者肝功能損傷與HBV感染的相關性，HBsAg陽性肺癌患者肝功能損傷、HBVR的絕對風險，為此類患者的個體化綜合治療提供一定的理論依據。

表1 HBsAg陰性組和HBsAg陽性組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical characteristics between HBsAg-negative and HBsAg-positive lung cancer patients

表2 HBsAg陰性組與對照亞組患者肝功能損傷發生率比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of hepatic impairment between the HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients without prophylactic antiviral therapy

表3 HBsAg陰性組與干預亞組患者肝功能損傷發生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy

表4 干預亞組和對照亞組患者肝功能損傷發生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy and those without

本研究結果顯示，HBsAg陰性組患者在第3次住院時肝功能損傷發生率可達6.6%。查閱文獻可知，出現肝功能損傷的原因主要包括：（1）藥物的直接毒性，無論是化療藥物還是靶向藥物，經肝臟代謝后中間產物可使細胞氧化應激，出現脂肪變性，甚至壞死，還可直接損傷線粒體β的氧化功能和呼吸鏈功能，最終引起肝細胞死亡。靶向藥物可使細胞應激后消耗肝細胞內的谷胱甘肽，使活性氧簇水平升高，進而激活蛋白激酶信號通路，最終可引起肝細胞凋亡［8］。（2）研究發現，基因多態性是鉑類導致肝功能損傷的重要原因之一。CAO等［9］通過檢測334例肺癌患者的基因序列發現，位于21q22.3的SNP rs2838566是鉑類化療藥物肝功能損傷的基因位點，其等位基因可顯著增加肝功能損傷發生率。（3）另有研究表明，靶向藥物及其蛋白代謝產物可作為一種半抗原，在機體內形成抗原-抗體復合物進而引起一系列免疫反應，造成肝細胞不同程度的變性、壞死、甚至凋亡［10］。

本研究結果顯示，第1、3次入院時對照亞組患者肝功能損傷發生率明顯高于HBsAg陰性組。嚴岳等［11］對43例HBsAg陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料進行回顧性分析也發現，化療后肝功能損傷發生率明顯高于HBsAg陰性患者（29.4%與15.2%，P＜0.001）。HBsAg陽性肺癌患者出現肝功能損傷的原因較HBsAg陰性患者更加復雜，首先病毒及藥物雙重抗體作用導致機體免疫功能紊亂，更容易觸發機體免疫反應，使肝細胞發生炎性反應，引起不同程度的轉氨酶升高及肝功能下降。其次最常見的原因是HBVR。HBVR發生機制主要是各種因素導致宿主對HBV的免疫抑制解除，宿主與體內HBV的平衡被打破，使HBV-DNA的復制增強［12］。HBsAg陽性肺癌患者在治療期間因免疫系統被抑制，機體對HBV復制的免疫控制減弱，使細胞內病毒復制增加。既往研究已證實HBV的基因組EcoR I限制酶存在糖皮質激素效應元件（GRE），類固醇激素不僅是高風險免疫抑制劑，還可通過HBV基因組中的GRE直接刺激病毒復制，有統計表明類固醇激素引起HBVR的可能性超過10%［13］。

本研究結果顯示，干預亞組第1次住院時與HBsAg陰性組比較，肝功能損傷率明顯高于陰性組，第3、5次住院時干預亞組與HBsAg陰性組肝功能損傷發生率比較無統計學差異。第1、3、5次住院時干預亞組肝功能損傷發生率與對照亞組比較無統計學差異。提示入院時患者肝功能水平可能為臨床是否預防性抗病毒治療的指征之一，預防性抗病毒治療可減少肺癌患者抗腫瘤治療期間肝功能損傷。抗腫瘤過程中肝功能損傷多表現為轉氨酶升高、HBVR。經3次抗腫瘤治療后，HBsAg陽性患者中共有14例出現肝功能損傷，其中8例出現HBVR，占所有HBsAg陽性患者的13.1%，干預亞組僅2例（6.9%），對照亞組達6例（19.0%），兩組比較無統計學差異，但可發現預防性抗病毒治療有降低HBV-DNA再激活趨勢，可以有效減少患者肝功能損傷的發生，避免不必要的不良反應。

綜上所述，在肺癌患者抗腫瘤治療過程中，HBV感染可顯著增加患者肝功能損傷的風險。對于HBsAg陽性肺癌患者，給予預防性抗病毒治療可降低該類患者肝功能損傷的絕對風險，因此預防性抗病毒治療是有必要的。

本研究局限性：

本研究病例數較少，干預亞組和對照亞組乙型肝炎病毒再激活（HBVR）發生率無統計學差異，關于預防性抗病毒治療是否能降低HBVR的發生率，還需大樣本、多中心、前瞻性的研究進一步證實。

作者貢獻：王萬敏進行文章的構思和設計，文獻/資料收集、整理，撰寫、修改論文；韓一平進行文章的可行性分析及修訂，對文章質量進行控制及審校。

本文無利益沖突。