腦梗死后吞咽障礙患者腦功能成像與吞咽功能相關性研究

龍耀斌，黎偉雄，黃雅琳，黃福靈

吞咽障礙是腦卒中后常見并發(fā)癥，發(fā)生率高達44%～55%［1］?；颊哌M食過程中出現(xiàn)流口水、嗆咳、誤吸、嘔吐等障礙，進而引發(fā)嚴重并發(fā)癥如吸入性肺炎、營養(yǎng)不良等。腦卒中后吞咽障礙患者需要長期留置胃管甚至胃造瘺，其對生活質量影響較大。因此，了解腦結構和功能、吞咽過程及其機制有助于指導康復治療。腦卒中后吞咽障礙多以外周刺激（如手法、電刺激或針灸等）為主進行治療，如何直接刺激皮質吞咽中樞從而精準快速治療仍是康復研究的熱點。大腦皮質及皮質下組織對吞咽功能起控制作用［2-3］，但其與吞咽障礙臨床病變程度的關系尚有待研究。研究顯示，靜息態(tài)功能性磁共振成像（rsfMRI）技術能反映腦功能區(qū)和區(qū)間功能連接的活動情況［4-5］。因此，本文通過研究腦梗死后吞咽障礙患者靜息態(tài)腦功能情況，分析吞咽相關腦區(qū)低頻振幅（ALFF）值變化及其與Rosenbek滲透/誤吸分級的相關性，并探討腦梗死后吞咽障礙的發(fā)生機制，旨在為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3—12月廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科收治的腦梗死后吞咽障礙患者20例為病例組，其中女9例，男11例；年齡55～72歲，平均年齡（2.5±3.2）歲。選取同期本院體檢健康的20例健康志愿者為對照組，性別、年齡均與病例組匹配﹝其中女10例，男10例；年齡55～70歲，平均年齡（61.2±2.4）歲﹞。對照組均為右利手，無腦卒中病史，無明顯系統(tǒng)性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，能配合檢查。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，均簽訂知情同意書。

1.1.1 病例組納入標準 （1）符合腦梗死診斷標準［6］；（2）經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）確診，首次發(fā)病，病灶位于左側大腦半球，病程3 d～2周；（3）意識清晰，生命體征平穩(wěn)；（4）肢體功能障礙較輕，合并吞咽障礙為主，并經(jīng)視頻透視吞咽檢查（VFSS）［7］明確；（5）右利手，能配合研究。

1.1.2 病例組排除標準 （1）既往有腦創(chuàng)傷、腦血管疾??；（2）存在藥物和酒精依賴史；（3）神經(jīng)或精神疾?。òòd癇發(fā)作、認知障礙、失語、忽視、嚴重的抑郁或幽閉恐懼癥）；（4）有rsfMRI掃描禁忌證：如佩戴心臟起搏器、人工耳蝸，腦內有金屬夾子等；（5）合并肺炎或嚴重肝腎功能不全；（6）其他疾病造成的吞咽困難。

1.2 方法 兩組均予以顱腦MRI及rsfMRI檢查，并運用對照分析法進行研究。

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 采用Siemens 3.0 T進行檢查，掃描前囑受試者安靜平躺且避免思考問題，盡量保持頭部不動，加用泡沫墊固定頭部，戴眼罩閉眼、全身放松。rsfMRI首先進行SmartBrain掃描定位，其次為RefScan掃描。參數(shù)設計采用單次激發(fā)平面回波的梯度回波序列：TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩陣 128×128，視野 23 cm×23 cm，翻轉角 90°，層厚4 mm，無間距隔層掃描38層；采用梯度回波序列獲得全腦高分辨三維 T1 加權像，參數(shù)：TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，矩陣512×512，翻轉角 12°，視野 24 cm×24 cm，分辨率 1 mm。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理 （1）應用Matlab2009b平臺預處理數(shù)據(jù)，并結合SPM8、DPARSF、REST軟件［8］。確認掃描過程中沒有受試者進入睡眠狀態(tài)。先對前5個時相的采集圖像進行去除，然后對剩余180個時相的數(shù)據(jù)進行頭動校正和圖像配準、去線性漂移和低頻（0.01～0.08 Hz）濾波。預處理去除頭動的三維檢測數(shù)據(jù)：病例組中旋轉超出2°，平移超過2 mm；對照組旋轉超出1°；平移超出1 mm。按照Talairach空間標準化將功能像和解剖像進行配準。（2）通過DPARSF軟件分析ALFF值。（3）兩組相關數(shù)據(jù)通過REST軟件進行雙樣本t檢驗，雙側檢驗水準α=0.05（Alphasim校正）。

1.3 臨床吞咽評估指標 病例組均進行VFSS，在X線透視下讓患者吞咽鋇劑，觀察鋇劑由口咽到食管的整個運動過程，記錄在口腔期、咽期及誤吸狀態(tài)，評估吞咽功能。采用Rosenbek滲透/誤吸分級評估患者滲透/誤吸發(fā)生率與程度［9］。鋇劑進入喉前庭后，直接通過聲襞以下則造成誤吸，聲襞以上殘留為滲透。Rosenbek滲透/誤吸分級共8級：重度誤吸為8級，中度誤吸為7級，輕度誤吸為6級，重度滲透為3～5級，輕度滲透為2級，正常為1級。

以病例組患者ALFF值減低的腦區(qū)作為感興趣區(qū)（ROI），分析ROI與Rosenbek滲透/誤吸分級的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。相關性分析采用Pearson相關分析。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 病例組臨床資料 剔除rsfMRI檢查過程中不合格的研究對象，實際進入研究病例組12例（詳細臨床資料見表1），對照組18例。

2.2 病例組與對照組ALFF值比較 與對照組比較，病例組左側中央前回、中央后回、島葉、殼核ALFF值降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2、圖1）；與對照組比較，病例組右側后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質ALFF值升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3、圖1，本文圖1彩圖見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應文章）。

2.3 病例組ROI與Rosenbek滲透/誤吸分級的相關性分析 病例組左側中央前回、中央后回、島葉、殼核的ROI分別記為ROI1、ROI2、ROI3、ROI4。Preason相關分析結果顯示，病例組ROI1、ROI2、ROI3、ROI4與Rosenbek滲透/誤吸分級呈正相關（rROI1=0.45，P=0.006；rROI2=0.34，P=0.017；rROI3=0.24，P=0.035；rROI4=0.18，P=0.043）。

表1 病例組臨床資料Table 1 Clinical information of patients

表2 病例組左側腦區(qū)ALFF值與對照組比較Table 2 Comparison of ALFF values in left brain regions between patients and controls

表3 病例組右側腦區(qū)ALFF值與對照組比較Table 3 Comparison of ALFF values in right brain regions between patients and controls

3 討論

吞咽的生理過程非常復雜，低位吞咽中樞位于延髓，由高位皮質與皮質下中樞發(fā)出下行纖維共同調節(jié)，激活吞咽運動神經(jīng)元［10］。由于腦干卒中引起的吞咽困難一般較重，因此本課題組重點研究皮質及皮質下結構在吞咽控制中的作用?？紤]到雙側或多發(fā)病灶導致吞咽障礙機制復雜，本組病例均為左側單發(fā)責任病灶，常見部位為額頂葉、基底核區(qū)、島葉等。傳統(tǒng)觀點認為只有腦干或雙側半球的病變才會導致吞咽困難，但隨著臨床及影像學技術的發(fā)展，單側腦的病變可引發(fā)吞咽障礙的觀點已逐漸被接受［11］。自主吞咽運動的大腦皮質中樞調控無論是啟動還是運動規(guī)劃、運動執(zhí)行等方面均有明顯偏側性，即主要由左側優(yōu)勢半球相關腦皮質中樞進行調控［12］。這種自主吞咽運動大腦皮質中樞支配偏側的成因可能與語言中樞偏側性原因類似。大腦的功能執(zhí)行總是依賴于多個腦區(qū)之間廣泛的交互，關于腦電圖、rsfMRI等影像技術的許多研究均指出人腦可以被看作是一個復雜的網(wǎng)絡［13］。在腦網(wǎng)絡中，神經(jīng)元或宏觀皮質區(qū)對應網(wǎng)絡的節(jié)點，軸突、宏觀白質路徑、區(qū)域間功能耦合水平則對應網(wǎng)絡的邊，其可以不同尺度來描述大腦的組織模式和運行機制［14］。由于現(xiàn)有成像技術的限制，目前腦連接的研究主要集中在大尺度（腦區(qū)）水平，即選取ROI作為腦連接網(wǎng)絡中的網(wǎng)絡節(jié)點。靜息態(tài)下的腦功能網(wǎng)絡連接反映了大腦固有的、自發(fā)的神經(jīng)活動時的腦功能活動模式，在腦功能機制研究中廣泛運用，并且具有很好的臨床適用性。ALFF值是一種有效的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)分析值，通過具體計算每個體素ALFF值的大小來反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動水平。ALFF值降低反映腦神經(jīng)元自發(fā)活動的減弱，而ALFF值升高反映腦功能的代償作用［15］。

圖1 腦梗死后吞咽障礙患者靜息態(tài)功能成像Figure 1 The resting-state brain activity in patients with dysphagia after stroke

腦梗死后大腦皮質出現(xiàn)明顯的功能和結構變化，不僅發(fā)生在病灶周圍，而且也發(fā)生在遠隔部位，包括雙側運動、感覺和視覺皮質、基底核、丘腦和小腦等相關結構，還可以觀察到病灶周圍及相關皮質興奮性增高，原有中樞代表區(qū)范圍改變和/或出現(xiàn)鄰近皮質新的中樞代表區(qū)［16］。本研究結果顯示，與對照組比較，病例組左側中央前回、中央后回、島葉、殼核的腦區(qū)激活減弱，右側后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質的腦區(qū)激活增強。人類大腦兩側皮質均有吞咽中樞，其主要的吞咽代表區(qū)位于感覺運動區(qū)尾側和運動前區(qū)外側、基底節(jié)、島葉、丘腦、額下回前部、額頂島蓋和小腦。初級運動區(qū)（M1）和輔助運動皮質（SMA）參與喉咽吞咽的運動控制［17］，M1與吞咽誘發(fā)有關，控制舌、面部活動；SMA其實與運動計劃有關，特別是口咽吞咽發(fā)生的順序。其中初級感覺運動區(qū)皮質穩(wěn)定性最好、體積激活最大、信號最強［18］。各皮質區(qū)既有特定的功能又相互聯(lián)系，形成一個神經(jīng)網(wǎng)絡，共同支配吞咽運動。這些吞咽皮質形成一個廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡（運動皮質、輔助運動皮質和基底節(jié)、島葉、基底節(jié)的殼核之間有可能存在一個神經(jīng)網(wǎng)絡）［19］。有研究選用rsfMRI中的種子相關分析法，對腦卒中后吞咽障礙患者和健康對照進行研究，發(fā)現(xiàn)由感覺運動皮質（包括中央前、后回）、島葉、殼核組成的運動環(huán)路，且其間的功能連接降低，本研究結果與其相似，提示吞咽障礙患者左側中央前回、中央后回、島葉、殼核這些減弱的腦區(qū)與運動環(huán)路功能連接減低或消失有關，可能是吞咽障礙發(fā)生機制之一［5］。VFSS是目前唯一可以直觀看到誤吸的檢查，其結果不受患者癥狀和體征的干擾或影響，其判斷患者是否存在誤吸較臨床評估可靠，是世界公認的診斷誤吸的金標準［20］。Rosenbek滲透/誤吸量表是在VFSS基礎上產(chǎn)生的評估量表，此量表量化誤吸的嚴重程度比其他臨床評價工具更客觀可靠［9］。本研究結果顯示，左側中央前回、中央后回、島葉、殼核與患者Rosenbek滲透/誤吸分級呈正相關，由此可得出左側中央前回、中央后回、島葉、殼核的ALFF值越接近正常，Rosenbek滲透/誤吸分級越低；ALFF值越弱，Rosenbek滲透/誤吸分級越高。

M1和SMA共享扣帶回皮質相當大的公共信息，包括扣帶回皮質運動區(qū)的頭部和尾部?？蹘Ш蠡丶せ罴s在吞咽前2 000 ms左右開始，早于其他腦區(qū)，扣帶回皮質參與吞咽困難中處理運動選擇。目前扣帶回與島葉及杏仁核之間的聯(lián)系已經(jīng)十分明確，正是由于這種聯(lián)系才使得主體能意識到自主神經(jīng)功能活動狀態(tài)，所以推測扣帶回能有意識地重復吞咽動作，在吞咽啟動中被激活［21］。有研究顯示，急性右側非優(yōu)勢側腦梗死后吞咽障礙患者的腦功能網(wǎng)絡中，患側的吞咽皮質中樞的激活強度降低，而健側前額葉、后扣帶回和視聽皮質等被激活，啟動吞咽中樞的代償性功能重組［22］。因此，在對此類中樞性吞咽障礙患者進行治療時，應選擇患者愛吃的、顏色鮮艷的食物，通過視聽覺鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)來刺激吞咽相關的神經(jīng)，以有利于大腦皮質吞咽中樞功能重組，提高治療效果；而正常成人自主吞咽過程中90%受試者可發(fā)現(xiàn)，參與味覺、嗅覺、內臟感覺等多種感覺處理的島葉和扣帶回皮質激活［23］，說明在吞咽功能的自主啟動過程中優(yōu)勢半球的腦區(qū)和扣帶皮質起著關鍵作用。本研究吞咽障礙患者ALFF值升高的腦區(qū)有右側后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質，這可以理解為適應病理機制的右側大腦代償，可能參與吞咽功能的恢復，與相關報道的結果一致［24-26］。

綜上所述，左側腦梗死后吞咽障礙患者左側中央前回、中央后回、島葉、殼核腦區(qū)的ALFF值明顯減低，且與Rosenbek滲透/誤吸分級呈正相關，可能是吞咽障礙的發(fā)生機制之一；而右側后扣帶回、島葉、視覺中樞、初級聽皮質腦區(qū)的ALFF值明顯增高，可能與吞咽功能的恢復有關，仍有待進一步研究。

本研究局限性：

本研究只關注左側腦中動脈梗死后吞咽困難患者，但樣本量較小；此外未精確測量生理噪聲如心跳、呼吸等；還有由于本研究時間相對不足，沒有縱向隨訪患者腦功能的動態(tài)變化，下一步將進行適當?shù)年犃醒芯坎⒓右愿纳啤?/p>

作者貢獻：龍耀斌對文章項目實施整體負責管理、論文的修訂；黃福靈負責fMRI的檢查，數(shù)據(jù)分析；黎偉雄進行吞咽評估，數(shù)據(jù)收集整理；黃雅琳進行統(tǒng)計學處理，撰寫論文。

本文無利益沖突。