基因編輯嬰兒可行嗎

田地

2018年世界艾滋病日前夕，一條消息引起軒然大波，中國科學家賀建奎宣布，世界首例基因編輯嬰兒—一對名為露露和娜娜的雙胞胎健康誕生。這對雙胞胎的一個基因經過修改，使她們出生后就能天然抵抗艾滋病。基因編輯嬰兒究竟是否可行，需要從基因編輯和基因療法本質和發展來看待。

從基因編輯和基因療法說起

基因編輯是一種生物醫學的前沿技術，能夠對人類和其他生物的目標基因（靶基因）進行“編輯”，例如，對部分DNA片段（基因）進行敲除、移位、加入、改變等。基因編輯需要基因剪刀，目前最好的基因剪刀是CRISPR/Cas9，中文名稱比較拗口，稱為“規律成簇間隔短回文重復”。它實際上是一種基因編輯器，即基因剪刀，是細菌用以保護自身對抗病毒的一個系統，也是一種對付攻擊者的基因武器。

這一基因剪刀的基本原理是，當細菌抵御噬菌體等外源DNA（基因）入侵時，在前導區的調控下，CRISPR被轉錄為長的crRNA前體，然后加工成一系列短的含有保守重復序列和間隔區的成熟crRNA（由CRISPR衍生的RNA），最終識別并結合到與其互補的外源DNA序列上，與Cas9酶結合發揮剪切作用。從這個特點看，CRISPR/Cas9可以說是一種精確的萬能基因剪刀，可以用來刪除、添加、激活或抑制生物體的目標基因。

現在，露露和娜娜就是在胚胎期經過基因剪刀修改過CCR5基因的嬰兒，而CCR5基因的改變能阻止艾滋病病毒入侵人體免疫系統的T細胞。從理論上講，今后艾滋病病毒不會感染露露和娜娜。

這種通過基因剪刀編輯和修改基因其實就是基因療法的一種，只不過它與一般的基因療法，即體細胞基因療法不同，是針對胚胎細胞（生殖細胞）的基因療法。

傳統的基因療法，即體細胞基因療法是將外源性的正常基因導入靶細胞，以治療由缺陷和異常基因引起的疾病。體細胞基因療法需要的是載體而非基因剪刀，通常是用腺病毒（對人無害）作為載體把病人所缺失的基因或正常的基因導入其體內。如此，既可以原位修復有缺陷的基因，也可以用有功能的正常基因轉入細胞基因組的某一部位，以替代缺陷基因來發揮作用。

體細胞基因療法采用的基因導入和轉移的方法有生物學方法、物理方法和化學方法，腺病毒載體方法就是生物學方法。體細胞基因療法可以治療對人類健康有嚴重威脅的遺傳病（如血友病、囊性纖維病、家庭性高膽固醇血癥等）、惡性腫瘤、心血管疾病以及感染性疾病（如艾滋病等）。

但是，基因療法有特定的倫理原則，主要是優后原則，即一種疾病只有在嘗試了各種治療方法都無效的情況下，才考慮采用基因療法。而且，由于基因療法不成熟并且造成過病人的死亡，目前的使用比較謹慎。例如，1999年9月，一名名叫蓋辛格的高中生因患鳥氨酸氨甲酰基轉移酶（OTC）部分缺陷癥而接受基因治療，最終導致死亡。美國食品藥品監督管理局（FDA）的調查表明，患者因免疫系統對介導外源性基因的病毒載體產生嚴重反應而死亡。2007年2～7月，喬妮·莫爾因患風濕性關節炎先后接受兩次基因治療，后因全身廣泛性出血和肝衰竭而死亡。

有鑒于基因療法的不穩定和不成熟，2017年10月19日，美國FDA才批準第二種基于改造患者自身免疫細胞的基因療法，用于治療非霍奇金淋巴瘤。

胚胎細胞基因療法

相比于體細胞基因療法，胚胎細胞的基因療法是利用基因剪刀來對胚胎中的基因進行修改、編輯、補充、移位等。在露露和娜娜出生前，世界各國的科學家已經有許多嘗試，中國也有比較突出的研究，如2015年，中山大學黃軍團隊就對胚胎進行了基因編輯。

黃軍等人的研究是利用基因剪刀CRISPR/Cas9編輯修改胚胎中導致β地中海貧血癥的β珠蛋白基因，把有問題的鳥嘌呤G修改成腺嘌呤A，從而糾正地中海貧血癥的基因根源。他們所使用的是經過當事者同意和捐贈的流產胚胎，并且沒有讓胚胎過多發育。結果是，研究采用了86個胚胎細胞，最終只有28個的基因被成功編輯修改，成功率約為33%。顯然，這個成功率并不足以獲得安全性的保障，也讓人們對此技術抱有疑慮。

現在，從賀建奎團隊宣布的事實來看，只是對44%的胚胎編輯有效，連一半的成功率都不到，這也意味著CRISPR/Cas9基因剪刀存在著很大的不確定性，可能會脫靶，對人造成嚴重傷害。

不過，如果修改胚胎中的致病基因，或者把正常基因直接導入胚胎細胞來糾正缺陷基因，就可以不僅使遺傳疾病在當代得到治療，而且還能將健康的和修復好的基因遺傳給后代，讓遺傳病得到根治。

正是基于這一點，研究人員堅信，胚胎基因療法可以有更大的作為，不僅功在當代，而且造福子孫。目前已知有超過4000種遺傳性單基因疾病，影響全球超過1%的新生兒。從理論上講，胚胎基因編輯技術可以幫助預防這些疾病，讓每個家庭都獲得健康嬰兒。這顯然比胎兒出生前的基因檢測更先進。胎兒基因檢測有異常，后續的處理只是流產掉有缺陷的胎兒，但基因編輯可在檢測出有基因異常后進行致病基因的修改，或在更早的時候對精子和卵子中的致病基因進行編輯修改，以保證健康后代的出生。

但是，由于胚胎基因編輯與體細胞基因編輯相比，可能有更多的未知性和更大的副作用，一旦出現問題，就不只是危害患者本人，而且還會危及他們的后代，所以無論是國外還是國內，對于胚胎基因編輯有嚴格的倫理管理規定。

基因編輯的倫理原則

無論是體細胞基因編輯，還是胚胎細胞基因編輯，只要是對人的試驗，都應當遵循人體試驗的一系列原則和規定，這在國際上早就形成了成熟的管理規章，如世界醫學會的《赫爾辛基宣言》、國際醫學科學組織委員會的《人體生物醫學研究國際倫理指南》等。

對于胚胎基因編輯，早在進行人類基因組計劃時就出臺過相關的倫理原則，包括有利無傷、知情同意、防止歧視、保護隱私、保護人類基因組多樣性和防止基因武器等，核心原則是保證人類安全。

針對胚胎研究，中國衛生部也在2003年7月頒布了《人類輔助生殖技術規范》，其中明確規定“禁止以生殖為目的對人類配子、合子和胚胎進行基因操作”。雖然規定表明，不以生殖為目的的人體胚胎基因編輯研究是可以進行的，但是必須遵守14天法則，也就是在14天后要把研究的胚胎銷毀，不能植入子宮孕育，更不能產下孩子。這個14天法則也是國際社會廣泛遵守的關于胚胎研究的倫理，當然也是胚胎基因編輯的倫理原則。

2015年12月初，美國國家科學院、美國國家醫學院、中國科學院和英國皇家學會在華盛頓召開了首屆人類基因編輯峰會，各方在會上達成了共識，允許開展人類胚胎基因編輯的基礎研究。在適當的法律規范和倫理準則下，從幾個方面進行深入的基礎和臨床前研究，包括在人類細胞中編輯基因序列的技術的研究；臨床應用所帶來的潛在益處和風險的研究；人類胚胎及生殖細胞的生物學研究。

各方的共識同樣是：經過基因編輯的早期人類胚胎以及生殖細胞不得用于妊娠，現在就把該技術投入臨床使用的做法是“不負責任”。這也是國際上首次為胚胎基因編輯研究劃定了不可逾越的“紅線”。

但是，走在世界人工生殖技術前列的英國一直在嘗試突破限制，即把之前的僅限于研究14天之內的人類胚胎擴大到可以全面研究胚胎和進行基因編輯。2018年7月，英國納菲爾德生物倫理學協會發布報告說，在充分考慮科學技術及其社會影響的條件下，通過基因編輯技術修改人體胚胎、精子或卵細胞細胞核中的DNA“倫理上可接受”。

納菲爾德生物倫理學協會并非政府機構，而是一家相當于民間智庫的獨立機構，著重關注生物與醫學技術進步過程中出現的倫理困境。該協會發布的最新報告《基因編輯和人類生殖：社會與倫理問題》指出，基因編輯（剪刀）工具代表生殖選擇的一種“全新方法”，將對個人和社會產生深遠影響。即便如此，該協會也認可，不能將基因編輯的胚胎植入子宮孕育。英國政府，包括英國衛生部和英國人類生育與胚胎學管理局允許研究和編輯胚胎細胞基因，但不允許對人類胚胎進行基因編輯后移植入子宮，更不準誕生基因編輯嬰兒，而且到了14天，編輯和研究過的胚胎必須銷毀。

為何要嚴格管理

即便英國的納菲爾德生物倫理學協會提出基因編輯嬰兒“倫理上可接受”，也提出了嚴格的限定條件。其一，基因編輯嬰兒必須確保并符合未來出生嬰兒的福祉；其二，符合社會的正義和團結，不會增加歧視和分裂。

這些限定條件的核心同樣是安全。但是，即便是最好的基因剪刀CRISPR/Cas9，也存在很大的不確定性，即脫靶。

研究人員早就發現，有“基因魔剪”之稱的CRISPR/ Cas9基因組編輯技術并不精準，脫靶率較高。2018年7月16日，英國《自然·生物技術》雜志在線發表英國維康桑格研究所艾蘭·布拉德雷等人的一項研究，指出CRISPR/ Cas9會在靶點附近引起DNA刪除或重排，結果比此前預期的要嚴重。對小鼠和人類的實驗室細胞系研究發現，除了已知的伴隨DNA雙鏈斷裂修復發生的小規模DNA錯誤外， CRISPR/Cas9技術還可能在靶點附近導致大規模的DNA刪除，在部分情況下，甚至引起復雜的DNA重排，導致臨近基因或調控序列受到影響，并改變細胞功能。

這也意味著，如果使用基因剪刀修改CCR5基因，使其變異而預防艾滋病，也有可能脫靶，導致嬰兒患嚴重遺傳病。因此，基因編輯嬰兒技術如果沒有100%的準確性，不能用于臨床“造人”。

對于這一點，黃軍團隊就有深刻體會，黃軍稱，“想要對正常的胚胎進行編輯，成功率必須接近100%。這表明目前該方法還非常不成熟，因此我們暫停了”。

那么，使用基因剪刀修改CCR5基因而誕生的露露和娜娜在未來是否會受到傷害，這一點誰也預料不了，并且如果發生傷害，將會通過DNA遺傳到下一代，這一點更是無法預料。當然，基因編輯嬰兒也有另外一面，后代會無意之間通過基因修改變得更為強壯，智商更高。而且，未來也許會有人通過胚胎基因編輯扮演上帝的角色，創造出超人并統治一般人，而這正是霍金等有識之士所憂慮的主要問題。

不過，這一切有待未來和時間來檢驗。