治療PIK3CA基因突變晚期乳腺癌新藥
——阿培利西(alpelisib)

陳本川

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

攜帶不同基因結構的乳腺癌患者易產生磷脂酰肌醇-3-激酶催化σ亞基(phosphatidylinosiol-3 kinase catalytic alpha，PIK3CA)的基因突變，其中激素受體陽性(hormone-receptor positive，HR+)與人表皮生長因子受體-2陰性(human epidermal growth )、(factor receptor-2 negative，HER2-)乳腺癌患者發生PIK3CA基因突變率約40%。PIK3CA編碼的蛋白為PI3K激酶亞基，含21個外顯子，編碼1068個氨基酸，該組氨基酸產生一組長124 kD的蛋白。PIK3CA編碼I類磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3K)的p110催化亞單位，即PI3Kp110a。PI3K參與乳腺癌信號通路為PI3K-AKT-mTOR途徑，該通路與細胞存活相關，可激活抗細胞凋亡相關信號。PIK3CA的致病性突變將導致其編碼出異常的p110α亞基，使PI3K酶處于持續激活狀態，增強了細胞內信號的傳導，導致細胞不受控地增殖，進而形成腫瘤。

乳腺癌對內分泌療法的耐藥性與整體預后差密切相關。靶向PIK3CA突變的治療藥對HR+/ HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者治療及預后有重大的作用，可顯著延長乳腺癌患者無疾病生存期。alpelisib由瑞士諾華公司獨家研制，暫譯名阿培利西，其他譯名為阿培利司、阿貝利西布、阿博利布、阿哌利西和阿吡利塞等，代號BYL-719，英文化學名(2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(2，2，2-trifluoro-1，1-dimethylethyl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]-1，2-pyrrolidinedicarboxamide，中文化學名為(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-4-吡咯烷基二羧酰胺。阿培利西是口服PI3K抑制藥，可抑制PI3K酶亞基編碼蛋白，靶向乳腺癌的PIK3CA突變基因，對HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者治療及預后有重大作用，可顯著延長乳腺癌患者無疾病生存期。2019年5月24日，美國食品藥品管理局(FDA)批準阿培利西上市，片劑商品名Piqray?。FDA同時批準阿培利西與內分泌治療藥氟維司群(fulvestrant)聯合用藥，治療患有晚期或轉移性乳腺癌的絕經后女性，這些患者通過FDA批準的試驗方法，檢測激素受體(HR)陽性，HER2陰性和PIK3CA基因突變，接受內分泌治療方案過程中或治療后發生疾病進展。阿培利西是FDA批準的首款治療PIK3CA基因突變乳腺癌治療藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對阿培利西進行致癌性試驗。阿培利西無基因毒性，體外細菌回復突變Ames試驗和人細胞微核誘發非整倍體效應試驗或致染色體斷裂試驗及體內大鼠微核試驗均為陰性[1-3]。

1.2對生殖能力的影響 尚未在動物中進行生殖能力的研究。在動物反復給藥的毒性研究中，持續給大鼠喂飼阿培利西≥6 mg·kg-1·d-1至13周，此劑量根據血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，相當于人用臨床推薦劑量約300 mg·d-1的0.6倍藥物接觸量，觀察到大鼠生殖器官的毒性反應，出現陰道萎縮和發情周期變化；給雄犬喂飼阿培利西≥15 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，其藥物的接觸量為人用推薦劑量每日服阿培利西300 mg的2.6倍，觀察到雄犬出現前列腺萎縮的毒性反應。孕大鼠和孕兔在器官形成期，喂飼阿培利西劑量至30 mg·kg-1·d-1，相當于人用臨床推薦劑量的約3倍，母大鼠出現毒性反應，體質量減輕、食物消耗量減少和胚胎植入數丟失率增加，無發育成型的胎仔。喂飼的劑量為10 mg·kg-1·d-1，為人用臨床推薦劑量約0.8倍的藥物接觸量，出現胚胎體質量減輕，骨骼畸形增加，包括肩胛骨彎曲和加厚或長骨彎曲及胎兒變異(腦室擴大，骨化減少)。孕兔喂飼阿培利西30 mg·kg-1·d-1，出現胚胎植入數丟失率增加，無發育成型的胎仔。劑量≥15 mg·kg-1·d-1，約為人用臨床推薦劑量5倍的藥物接觸量，出現胚胎-胎仔的死亡率增加，胎仔的體質量減輕，頭和尾部的畸形率增加[1-3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 阿培利西是口服PI3K抑制藥，對PI3Kα有明顯抑制作用。在體外和體內試驗模型中，PI3K激酶編碼的蛋白為PI3K激酶催化α亞單位的基因(PIK3CA)獲得功能突變，導致PI3Kα和Akt信號激活、細胞轉化和腫瘤產生。在體內，阿培利西抑制PI3K/Akt信號傳導通路，減少包括乳腺癌在內的異種移植模型中的腫瘤生長，阿培利西的治療，顯示PI3K激酶的蛋白抑制誘導乳腺癌細胞中雌激素受體(ER)轉錄的增加，在PIK3CA突變的乳腺癌細胞系異種移植模型中，與單用阿培利西治療相比，阿培利西和氟維司群聯用顯示出增加抗腫瘤活性[1]。

2.2藥效學

2.2.1體內外抑制PI3K激酶編碼的蛋白的活性 體外試驗，阿培利西抑制野生型PI3Kα的50%有效濃度(IC50)為4.6 nmol·L-1，對其他亞型的抑制活性較差：PI3Kδ為290 nmol·L-1、PI3Kγ為250 nmol·L-1，PI3Kβ為1，156 nmol·L-1。阿培利西對常見的PIK3CA體細胞突變體也有很強的抑制作用，如抑制H1047R 和E545 K的IC50≈4 nmol·L-1。阿培利西對不同脂質激酶PIK4β活性較低，IC50為581 nmol·L-1，對III族成員Vps34和相關IV族PIKK蛋白激酶無明顯抑制活性，mTOR，DNA-PK和ATR的IC50>9100 nmol·L-1。用活化PI3Ks轉換Rat1細胞系，阿培利西能有效抑制Akt磷酸化，PI3Kα 的IC50為74 nmol·L-1，而PI3Kβ和PI3Kδ轉換后，Akt磷酸化活性降低至PI3Kα活性6.7%以下。動物體內實驗表明，小鼠攜帶RAT1-MYR-p110α腫瘤，單次或多次重復喂飼阿培利西12.5，25或50 mg·kg-1，抑制PI3K/Akt通道的活性與劑量和腫瘤及血漿接觸藥物時間呈平行正相關。用同一動物模型，連續8 d，分別喂飼阿培利西12.5，25或50 mg·kg-1，與劑量相關的抗腫瘤活性(T)和腫瘤的控制率(C)的比例(T/C) 為14.1%，回歸系數分別為9.6%和65.2%[1]。

2.2.2心臟電生理學 收集單次給藥及穩態時心電圖(ECG)，評價阿培利西對晚期癌癥患者QTcF間期的影響。臨床心電圖數據分析表明，患者服用臨床推薦劑量阿培利西300 mg，qd，加或不肌注氟維司群，QTcF間期的延長無明顯影響(> 20 ms)[1-2]。

2.3藥動學 健康受試者和成人固體腫瘤患者在進食時口服阿培利西30～450 mg，為FDA批準推薦劑量0.1～1.5倍范圍內，最大血漿藥物濃度(Cmax)和AUC達穩態的均值與劑量呈正相關。阿培利西的蓄積比為1.3～1.5，每天服藥，3 d內達到穩態血漿藥物濃度。代號為SOLAR-1的Ⅲ期臨床試驗中，成人患者接受阿培利西300 mg ，qd，用患者群集法得出阿培利西穩態的Cmax均值與變異系數(CV)為2480 ng·mL-1(23%)和AUC0-24h為33 224 ng·h·mL-1(21%)[1-2]。

2.3.1吸收 達到Cmax的中位時間(tmax)為2.0～4.0 h。進食高脂高熱餐服藥，4117.3 J來自58.1 g脂肪(1 cal=4.18 J)， 阿培利西的AUC升高 73%，Cmax增加84%；進食低脂低熱餐時，單次服藥阿培利西，1396.1 J來自8.7 g脂肪，AUC升高77%，Cmax增加145%。進食高脂高熱餐或低脂低熱餐服藥，對AUC的影響無臨床意義[1-2]。

2.3.2分布 穩態時表觀分布容積與CV為114 L (46%)。阿培利西與蛋白的結合率為89%，與藥物濃度無關[1-2]。

2.3.3消除 阿培利西的半衰期預計為8～9 h，在進食的條件下，阿培利西的清除率與CV預計為9.2 L·h-1(21%)[1-2]。

2.3.4代謝 阿培利西主要經化學水解和酶水解生成BZG791代謝物，在體外，經CYP3A4代謝的量極少[1-2]。

2.3.5排泄 空腹時單次口服帶放射性阿培利西400 mg，從糞中回收81%服藥劑量的放射性，36%為原形藥，32%為代謝物BZG791；從尿中回收14%放射性物質，其中2%為原形藥，7.1%為BZG791。由CYP3A4酶介導的代謝物占12%，葡萄糖醛酸甙衍生物約占服藥劑量的15%[1-2]。

2.3.6特殊人群藥動學 患者年齡為21～87歲，體質量為(37～181) kg，輕至中度腎損傷，按Cockcroft-Gault公式計算的CLcr 30～< 90 mL·min-1或輕至嚴重肝損傷(Child-Pugh Class分別為A級、B級和C級)，對阿培利西藥動學參數無臨床意義的差別。嚴重腎損傷患者CLcr<30 mL·min-1的藥動學參數尚不清楚[1-2]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 諾華公司計劃開展阿培利西治療PIK3CA基因突變乳腺癌的臨床試驗 23項，其中一項缺乏完整數據，其余22項累計納入乳腺癌患者2853例，包括Ⅰ期臨床15項，1390例，Ⅰ/Ⅱ期臨床2項，91例，Ⅱ期臨床4項，800例，Ⅲ期臨床1項，572例。在FDA批準上市之際，絕大部分臨床試驗已完成，少數臨床試驗尚在數據處理中。研發公司只公開報道Ⅲ期臨床詳細的數據[1-4]，是FDA批準阿培利西上市的主要依據。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①女性絕經后患者；②患者確診處于PIK3CA基因突變狀態；③患者可能是在內分泌輔助治療或新輔助治療期間或在輔助治療完成后12個月內復發并有疾病進展的書面證據，但沒有對轉移性疾病進行治療；患者也可能是內分泌輔助治療或新輔助治療完成12多個月后復發并有疾病進展的書面證據，在當時或其后僅用一線內分泌藥物治療轉移性疾病；患者也可能是新診斷為晚期乳腺癌，其后復發并有疾病進展的證據，當時或此后僅用一線內分泌藥物治療；④患者在人工智能輔助癌癥治療(artificial intelligence therapy，AI therapy)，如選擇來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(exemestane)或依西美坦(exemestane)治療方案的期間或治療后，疾病復發或進展；⑤患者通過當地實驗室的組織學和(或)細胞學確診罹患雌激素受體陽性(ER+)和HER2-乳腺癌；⑥根據實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST.v1.1)判斷患者有可量度的病灶或至少有一處主要的溶骨性病變；⑦.患者有足夠的骨髓功能[1-4]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①患者有癥狀的內臟疾病或根據研究者的判斷，患者有不適合使用內分泌治療藥物的任何疾病；②患者曾接受過化療(內分泌輔助或新輔助化療除外)，氟維司群和任何PI3K、MTOR或AKT抑制藥，預治療允許使用CDK4/6抑制藥；③患者在篩查期間患有炎癥性乳腺癌；④患者肝硬化評分為Child-Pugh B級或C級；④確診為1型糖尿病或無法控制的2型糖尿病；⑤東部腫瘤協作組(ECOG) 體能狀況評分為≥2；⑥患者有侵襲性中樞神經系統病變，除非在開始研究試驗前至少4周已完成治療；在篩查時患者有穩定的CNS腫瘤未接受類固醇和(或)抗癲酶誘導藥治療的腦轉移；⑦患者在注冊登記臨床試驗前30 d或藥物5個半衰期，參與在研新藥的研究，不論服藥時間長短；⑧患者篩查前1年，有急性或慢性胰腺炎病史；⑨患者完成內分泌輔助治療或新輔助治療超過12個月，診斷文件證明疾病已進展性復發但未對轉移性疾病進行治療[1-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 PIK3CA基因突變患者無疾病進展的生存期(PFS)，時限為約36個月。PFS的定義為從隨機試驗之日起至首份文件證明疾病進展或任何原因死亡的時間間隔。PFS根據RECIST v.1.1局部放射學評估確定[1-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①PI3KCA基因突變患者的總生存期(overall survival，OS)，時限約59個月。OS的定義為隨機試驗之日至任何原因死亡之時；②總應答率(overall response rate，ORR)，時限為36個月。ORR的定義為由當地研究人員根據RECIST v.1.1確定最佳總完全應答(complete response，CR)和部分應答(partial response，PR)患者的比例；③確定ECOG體能狀況惡化的時間，時限約36個月，評估ECOG體能狀況惡化的時間；④阿培利西與氟維司群聯用的安全性和耐受性，時限約37個月。研究持續過程隨訪患者，根據常見不良反應事件評價標準(CTCAE)v 4.03版統計不良事件的類型、發生頻率和嚴重性及實驗室毒性反應的類型、頻率和嚴重性，確定安全性；⑤根據EORTC生命質量測定量評分量表3.0版(QLQ-C30 V3.0)統計10%患者全身健康狀況與生活質量(Quality of Life，QOL)，時限約36個月，綜合歸納每次評估時的區域得分、健康狀況、患者總體健康狀況和指數等綜合指標從基線起的變化值；⑥阿培利西與氟維司群聯用的血漿濃度-時間曲線和適當的藥動學參數(PK)，時限為第1療程的第8天和第15天及在第2、第4、第6和第8個療程的第1天。通過收集稀少和谷值的PK樣本，評價氟維司群對阿培利西存在任何潛在的影響，藥動學參數包括但不限于阿培利西及其任何相關代謝物和氟維司群的Cmin、Cmax、t1/2和AUClast；⑦根據RECIST v1.1版，參照放射學評估PFS，時限為從基線至約36個月。通過檢測循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)評價PIK3CA基因突變和PIK3CA基因未突變患者的PFS；⑧臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)，時限約36個月，CBR的定義為根據當地研究人員評估獲得完全應答(CR)、部分應答(PR)、病情穩定(SD)或無CR/無PR持續超過24周的患者比例；⑨按照EORTC的QLQ-C30 V3.0，評估患者QOL的變化，時限約36個月。綜合每次測量區域得分、健康狀況、患者總體健康狀況和指數指標從基線的變化值；⑩匯總統計氟維司群和阿培利西血漿濃度值，時限為第1個療程的第8天和第15天，第2、第4、第6和第8療程的第1天。通過收集稀少和谷值的PK樣本，評價氟維司群對阿培利西藥動學參數存在任何潛在的影響；PIK3CA基因無突變患者的PFS，時限約36個月，根據RECIST v1.1版評估PIK3CA基因無突變隊列放射學評估值；PIK3CA基因無突變患者OS，時限約59個月，OS的定義為隨機試驗之日起至任何原因死亡的日期[1-4]。

3.2臨床試驗一 代號為SOLAR-1，臨床試驗編號為NCT02437318是一項多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗研究，評價阿培利西聯用氟維司群與氟維司群聯用安慰藥，比較治療PIK3CA突變的HR+/ HER2-晚期進展性或復發性轉移性乳腺癌患者的療效。臨床試驗招募1244例HR+/HER2-乳腺癌患者，既往曾接受內分泌治療及以芳香化酶抑制藥為基礎的抗癌藥物治療，聯用或不聯用CDK4/6抑制藥，病情已進展或出現轉移性乳腺癌。經篩查腫瘤組織的PIK3CA是否出現基因突變，將572例符合臨床試驗研究的患者隨機分為2個隊列，隊列1(n=341)為PIK3CA基因突變陽性乳腺癌患者，隊列2(n=231)為無PIK3CA基因突變乳腺癌患者。每個隊列按1：1，隨機接受口服阿培利西300 mg，qd，連續服藥，可與食物同服，28 d為1個療程，同時于第1個療程的第1天和第15天及其后療程的第1天，肌內注射氟維司群500 mg。直至病情進展或任何原因死亡。對照組服安慰藥及肌內注射氟維司群，用藥時間同阿培利西治療組。隊列1服阿培利西加肌注氟維司群(n=169，簡稱列1用藥組)，隊列1服安慰藥加肌注氟維司群(n=172，簡稱列1對照組)，隊列2服阿培利西加肌注氟維司群(n= 115，簡稱列2用藥組)，隊列2服安慰藥加肌注氟維司群(n=116，簡稱列2對照組)[1-2，4]。

3.2.1患者疾病基線特征 按列1用藥組(n=169)、列1對照組(n=172)、列2用藥組(n= 115)和列2對照組(n=116)依次順序列舉如下：年齡中位數及范圍，分別為63(25～87)歲、 64(38～92)歲、62(39～82)歲和63(32～88)歲。女性為168例(99.4%)、172例(100%)、115例(100%)和116例(100%)。ECOG體能狀況評分：0級為11例(66.3%)、113例(65.7%)、84例(73.0%)和79例(68.1%)；1級為56例(33.1%)、58例(33.7%)、30例(26.1%)和37例(31.9%)；數據缺失為1例(0.6%)、1例(0.6%)、1例(0.9%)和0%。癌細胞轉移位置：乳房為1例(0.6%)、3例(1.7%)、5例(4.3%)和4例(3.4%)；僅在骨骼為42例(24.9%)、35例(20.3%)、26例(22.6%)和23例(19.8%)；內臟任何部位為93例(55.0%)、100例(58.1%)、66例(57.4%)和74例(63.8%)；肝臟為49例(29.0%)、54例(31.4%)、41例(35.7%)和36例(31.0%)；肺為57例(33.7%)、68例(39.5%)、37例(32.2%)和55例(47.4%)；肺或肝臟為84例(49.7%)、86例(50.0%)、56例(48.7%)和56例(48.3%)。癌細胞轉移的部位數：0處為0%、1例(0.6%)、0%和0%；1處為63例(37.3%)、52例(30.2%)、44例(38.3%)和33例(28.4%)；2處為58例(34.3%)、60例(34.9%)、35例(30.4%)和38例(32.8%)；≥3處為48例(28.4%)、59例(34.3%)、36例(31.3%)和45例(38.8%)。既往的治療方案： 任何CDK4/6抑制藥為9例(5.3%)、11例(6.4%)、7例(6.1%)和8例(6.9%)；化療藥為101例(59.8%)、107例(62.2%)、78例(67.8%)和72例(62.1%)。晚期疾病的治療方法； 一線藥物為88例(52.1%)、89例(51.7%)、71例(61.7%)和62例(53.4%)；二線藥物為79例(46.7%)、82例(47.7%)、42例(36.5%)和53例(45.7%)。內分泌狀態：原發耐藥性為23例(13.6%)、22例(12.8%)、31例(27.0%)和26例(22.4%)；繼發耐藥性為120例(71.0%)、127例(73.8%)、66例(57.4%)和65例(56.0%)；敏感為20例(11.8%)、19例(11.0%)、6例(13.9%)和20例(17.2%)[4]。

3.2.2各隊列的臨床療效 隊列1：PIK3CA-基因突變患者，阿培利西聯用氟維司群的治療組，隨訪中位時間20個月，范圍10.7～33.3個月，患者PFS為11.0個月， 95%CI= (7.5，14.5)個月， 氟維司群與安慰藥聯用對照組，患者PFS為5.7 個月，95%CI= (3.7，7.4)個月，兩組比較，風險系數HR=0.65; 95%CI=(0.50，0.85)，P<0.001)。盲性獨立審查組，根據分層標準和重點輔助統計學和預后因素評估在12個月，阿培利西聯用氟維司群的治療組，85例患者(46.3%)為無疾病進展生存者，PFS中位時間為11.1個月，95%CI=(7.3，16.8) 個月，而對照組為88例(32.9%)，PFS中位時間為3.7個月，95%CI=(2.1，5.6)個月。兩組比較，風險系數HR=0.48，95%CI=(0.32，0.71)。隊列1的總應答率(OS)，治療組為26.6%，對照組為12.8%。臨床受益率治療組也高于對照組，61.5%和45.3%。在可量度的疾病，治療組總應答率也高于對照組，分別為35.7%和16.2%。患者臨床獲益率分別為57.1%和44.1%。隊列2：PIK3CA-基因未突變患者，中位PFS，治療組為7.4個月， 95%CI=(5.4，9.3)個月，對照組為5.6個月，95%CI=(3.9，9.1)個月，疾病進展或死亡的風險因子HR=0.85，95%CI=(0.58，1.25)。真正風險比的事后概率為<1.00(79.4%)。在12個月，患者無疾病進展生存比例為33例(28.4%)和26例(22.2%)。中位隨訪時間為7.4個月(0.1～16.4)個月[4]。

3.2.3根據當地研究者評估隊列1的最佳應答率(OS) 隊列1用藥組(n=169)、對列1對照組(n=172)。確認最佳總應答率：OR分別為1例 (0.6%) 和2例 (1.2%)；PR為44例(26.0%)和20例 (11.6%)；SD為58例(34.3%)和63例(36.6%)；既無完全應答也無疾病進展為38例(22.5%)和25例(14.5%)；疾病進展為16例(9.5%)和53例(30.8%)；病情未知為12例(7.1%)和9例(5.2%)[4]。

3.2.4臨床試驗的結論 ①對列1用藥組(n=169)、對列1對照組(n=172)。PFS的病例數分別為103例(60.9%)和129例(75.0%)；無疾病進展(PFS)中位生存期為11.0個月，95%CI=(7.5，14.5)個月和5.7個月，95%CI=(3.7，7.4)個月；兩組比較，風險系數HR=0.65，95%CI=(0.50，0.85)，P<0.01。總應答率(ORR)，對列1用藥組(n=126)、對列1對照組(n=136)，ORR分別為35.7%，95%CI=(27.4，44.7)%和16.2%，95%CI=(10.4，23.5)%[1-2，4]。

4 不良反應概況

臨床試驗所出現的不良事件可評價的數據僅一篇，臨床試驗編號為NCT02437318的一項多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗研究，納入572例PIK3CA突變的HR+/ HER2-晚期進展性或復發性轉移性乳腺癌患者，可評價的不良事件病例總數為571例[2-4]。

4.1臨床試驗一 阿培利西聯用氟維司群(n=284，簡稱用藥組)，安慰藥聯用氟維司群(n=287，簡稱對照組)，按兩組發生不良事件任何級別、3級和4級順次列舉如下：任何不良事件分別為282例(99.3%)、183例(64.4%)和33例(11.6%)及264例(92.0%)、87例(30.3%)和15例(5.2%)。高血糖癥為181例(63.7%)、93例(32.7%)和11例(3.9%)及28例(9.8%)、1例(0.3%)和1例(0.3%)。腹瀉為164例(57.7%)、19例(6.7%) 和0%及45 (15.7%)、1例(0.3%)和0%。惡心為127例(44.7%)、7例(2.5%)和0%及64例(22.3%)、1例(0.3%)和0%。食欲下降為101例(35.6%)、2例(0.7%)和0%及30例(10.5%)、1例 (0.3%)和0%。皮疹為101例(35.6%)、28例(9.9%)和0%及17例(5.9%)、1例(0.3%)和0%。嘔吐為77例(27.1%)、2 例(0.7%)和0%及28例(9.8%)、1例(0.3%)和0%。體質量減輕為76例(26.8%)、11例(3.9%)和0%及6例(2.1%)、0%和 0%。口炎為70例(24.6%)、7例(2.5%)和0%及18例(6.3%)、0%和0%。疲乏為69例(24.3%)、10例(3.5%)和0%及49例(17.1%)、3例 (1.0%)和0%。衰弱為58例(20.4%)、5例(1.8%)和0%及37例(12.9%)、0%和0%。脫發為56例(19.7%)、0%和0%及7例(2.4%)、0%和0%。黏膜炎癥為52例(18.3%)、6例(2.1%)和0%及3例(1.0%)、 0%和0%。瘙癢為51例(18.0%)、2例(0.7%)和0%及16例(5.6%)、0%和 0%。頭疼為50例(17.6%)、2例(0.7%) 和0%及38例(13.2%)、0%和0%。味覺障礙為47例(16.5%)、0%和0%及10例(3.5%)、0%和0%。關節痛為32例(11.3%)、1例(0.4%)和0%及47例(16.4%)、3例(1.0%)和0%[4]。

5 適應證

阿培利西適用于與氟維司群聯用治療絕經后婦女帶有HR+，HER2-，經FDA批準的測試方法確定為PIK3CA 基因突變，并在當前或此后經內分泌治療方案治療后出現疾病進展的晚期轉移性乳腺癌[1-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 速釋薄膜包衣片，有3種規格：每片含阿培利西50，150和200 mg[2]。

6.2推薦劑量與用法 口服阿培利西薄膜包衣片300 mg (2片，每片150 mg)，每天一次與食物同服。連續服藥，直至疾病進展或不能不能耐受毒性反應。患者盡可能在每天的同一時間服藥，應整片吞服，不可咀嚼、壓碎或將藥片劈開服用。若藥片已破碎、裂開或不完整，不可服用。如丟失一次劑量，應在通常服藥時間9 h內與食物同服，超過9 h，跳過當天的劑量，在次日再按服藥時間表服下一次劑量。若患者在服藥時出現嘔吐，建議不加服額外劑量，在下一次服藥時間，再服下一次劑量。服用阿培利西片治療時，推薦于第1天、第15天和第29天肌內注射氟維司群500 mg，此后，每月注射一次[2]。

6.2.1患者的選擇 接受治療的患者必須是HR+/ HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者，經FDA批準測試方法在腫瘤組織或血漿樣品中存在≥1處PIK3CA基因突變點，若在血漿樣品未檢測到PIK3CA基因突變，應從腫瘤組織檢測，FDA批準的檢測方法測定乳腺癌的PIK3CA突變是可行的[2]。

6.2.2因不良反應調整劑量 ①起始推薦劑量為口服阿培利西300 mg，qd(服2片150 mg包衣片)；②因不良事件，首次減少劑量，口服阿培利西250 mg，每天一次(服1片200 mg和1片50 mg包衣片)；③第二次減少劑量，口服阿培利西200 mg，每天一次(服1片200 mg包衣片)；④若需要再減少服服阿培利西200 mg，每天一次，應停止用藥；⑤對胰腺炎患者只允許一次減少劑量[2]。

6.2.3高血糖者劑量調整 ①高血糖癥一級，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)>正常值上限(upper limit of normal，ULN)～1600 mg·L-1或> ULN～8.9 mmol·L-1，無需調整阿培利西服藥劑量，建議開始或加強抗糖尿病治療，包括鹽酸二甲雙胍片和鹽酸羅格列酮片和鹽酸吡格列酮片之類的噻唑烷二酮類和二肽基肽酶-4抑制藥，如沙格列汀片、磷酸西格列汀片等胰島素增敏藥；②高血糖癥二級，FPG>1600～2500 mg·L-1或>8.9～13.9 mmol·L-1，無需調整阿培利西服藥劑量，開始或加強抗糖尿病治療(降血糖藥與高血糖癥一級相同)。若在適當的抗糖尿病治療下， 21 d內FPG未降低到≤1600 mg·L-1或8.9 mmol·L-1，應將阿培利西片的劑量降低一級，并遵循FPG值的具體建議；③高血糖癥三級，FPG > 2500～5000 mg·L-1或>13.9～27.8 mmol·L-1，暫停服阿培利西片。開始或加強抗糖尿病治療(降血糖藥與高血糖癥一級相同)，并考慮額外服抗糖尿病藥1～2 d，直至高血糖癥改善；靜脈輸液，考慮適當治療防止出現電解質失衡、酮酸中毒和高滲障礙等并發癥；若經抗糖尿病藥適當治療后，3～5 d 內，FPG降至≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，可在低一級劑量恢復阿培利西片治療；若經抗糖尿病藥適當治療后，3～5 d 內，FPG不能降至≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，建議向治療高血糖的醫生咨詢。在21 d 內，維持FPG≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，將永久終止阿培利西片治療；④高血糖癥四級，FPG>5000 mg·L-1或≥27.8 mmol·L-1，停止服阿培利西片。開始或加強抗糖尿病治療(降血糖藥與高血糖癥一級相同)，靜脈輸液，考慮適當治療防止出現電解質失衡、酮酸中毒和高滲障礙并發癥；在24 h 內反復檢測FPG，若FPG≤5000 mg·L-1或 27.8 mmol·L-1， 遵循FPG值為3級的具體建議，若確認FPG >5000 mg·L-1或27.8 mmol·L-1， 永久終止阿培利西片治療[2]。

6.2.4皮疹者劑量調整 ①皮疹一級，體表面積(body surface area，BSA) <10%，有急性皮膚毒性，無需調整阿培利西片的服藥劑量，開始局部皮質類固醇治療，可考慮加服抗組胺藥處置癥狀；②皮疹二級，10%～30% BSA，有急性皮膚毒性，無需調整阿培利西片的服藥劑量，開始或強化局部皮質類固醇治療及口服抗組胺藥，考慮低劑量全身皮質類固醇治療。③嚴重皮疹三級，對藥物處置無效，>30% BSA，有急性皮膚毒性，停止阿培利西片治療，開始或強化局部或全身口服皮質類固醇治療。一旦皮疹改善≤ 一級及初次復發的皮疹按同樣劑量恢復阿培利西片治療，若第二次復發，在低一級劑量繼續治療；④皮疹四級，有嚴重的大水皰、起泡或皮膚剝落癥狀，永久終止服阿培利西片治療[2]。

6.2.5腹瀉者劑量調整 ①腹瀉一級，無需調整阿培利西片的服藥劑量，根據臨床需要，進行適當的藥物治療和監控；②腹瀉二級，根據臨床需要，開始或加強適當的藥物治療，暫停服阿培利西片，直至腹瀉恢復至≤一級，以同一劑量恢復治療；③腹瀉三級和四級，根據臨床需要，開始或加強適當的藥物治療和監控。暫停服阿培利西片，直至腹瀉恢復到≤一級，在低一級較低劑量恢復治療[2]。

6.2.6發生其他毒性者劑量調整 ①毒性1～2級，無需調整阿培利西片的服藥劑量，開始適當的治療，并根據臨床指標進行監測；②毒性3級，暫停服阿培利西片，直至毒性恢復至≤1級， 在降低一級劑量恢復治療；③毒性4級，永久終止服阿培利西片治療[2]。

7 用藥注意事項與警示

7.1嚴重超敏性反應 經阿培利西片治療過的患者曾報告出現嚴重的超敏性反應，包括變態反應和過敏性休克，出現的癥狀不限于呼吸困難、潮紅、皮疹、發燒或心動過速。3～4級變態反應發生率為0.7%。忠告有嚴重變態反應體征和癥狀的患者，一旦出現嚴重超敏反應時應永久終止服藥[2]。

7.2嚴重皮膚反應 嚴重皮膚反應，包括史-約綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)和多形性紅斑(Erythema Multiforme，EM)，曾在經阿培利西片治療過的患者報告過。SJS和EM的發生率分別為0.4%和1.1%，有SJS，EM或毒性表皮壞死溶解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)病史的患者不要主動開始服用阿培利西片。若出現嚴重皮膚反應的癥狀或體征，應停止服阿培利西片，直至確定皮膚反應的病因，建議向皮膚科醫生咨詢。若已確診為SJS、 TEN或EM，應永久終止服用阿培利西片。在服用阿培利西片治療過程中，如果患者曾發生過嚴重的皮膚反應，不能再次服用該藥片治療。若尚未確診為SJS、TEN或EM，需要調整服阿培利西片的劑量，同時使用局部皮質類固醇或口服抗組胺藥治療。建議患者觀察嚴重皮膚反應的體征和癥狀，例如是否有發熱前驅癥狀、流感樣癥狀、黏膜病變或進展性皮疹等[2]。

7.3高血糖 經阿培利西片治療的患者曾報告發生包括酮癥酸中毒在內的嚴重高血糖癥。高達65%患者報告發生高血糖癥，分別為服藥患者的33%和3.9%發生空腹血糖(FPG)>2500～5000 mg·L-1的3級和FPG>5000 mg·L-1的4級高血糖癥，有2例(0.7%)患者出現酮癥酸中毒。所有患者的FPG為1600～2500 mg·L-1的2級高血糖癥。首次出現高血糖癥的中位時間為15 d (5～517 d)。在187例有高血糖癥的患者中，163例(87.2%)服抗糖尿病藥治療，142例(75.9%)服二甲雙胍單一藥物或與其他抗糖尿病藥，如胰島素、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制藥和磺酰脲類藥物聯用。在高血糖癥≥2級的患者中，有153例獲得高血糖癥≥1級的改善，高血糖癥改善的中位時間為首次發病的第8天(2～65 d)。所有FPG 升高的患者中，有54例患者停服阿培利西片，但繼續肌內注射氟維司群，其中，52例(96.3%)患者FPG維持在基線。在開始服阿培利西片治療之前，應檢測FPG， 糖化血紅蛋白(HbA1c)及優化血糖，開始治療之后，前2周，每周至少檢測一次血糖和(或)FPG，其后，每4周至少檢測一次；每3個月監控一次HbA1c。患者開始服阿培利西片治療后，若出現高血糖癥，應檢控血糖和(或)FPG，每周至少2次，直至血糖或FPG下降至正常水平。在服抗糖尿病藥物治療期間，每周至少監控一次血糖或FPG，持續8周，其后，每2周檢測一次。考慮向具有治療高血糖專業知識的保健醫生咨詢如何改變患者的生活方式。1型糖尿病和未受控制的2型糖尿病患者服用阿培利西片的安全性并未進行評估，有3例患者被排除進入SOLAR-1的臨床試驗。有糖尿病藥物治療病史的2型糖尿病患者應歸入糖尿病史的患者，需加強糖尿病的治療，密切監控有患者的糖尿病。鑒于阿培利西片具有嚴重的高血糖癥不良事件，其服藥劑量需根據需要進行暫停、減量和終止調整。有高血糖癥體征和癥狀的患者密切關注是否過度口渴、排尿次數多、尿量多或食欲增加及體質量減輕等征兆[2]。

7.4肺炎 曾在經阿培利西片治療的患者報告過發生肺炎，包括急性間質性肺炎和間質性肺病的不良事件，發病率為1.8%。患者一旦出現新的或原呼吸道癥狀惡化，應懷疑進展為肺炎，立即暫停服藥，并對是否發生肺炎進行評估。考慮到患者的非感染性肺炎的診斷存在非特異性體征和癥狀，如缺氧、咳嗽、呼吸困難或放射學檢查出現間質浸潤等。通過適當的調查研究可排除傳染性疾病、腫瘤和其他原因。所有患者如確診為肺炎，應永久終止服藥。建議患者若出現新的或原呼吸道癥狀惡化應立即報告[2]。

7.5腹瀉 嚴重腹瀉包括脫水和急性腎損傷。經阿培利西片治療的患者有58%發生腹瀉不良事件，其中3級腹瀉19例(7.0%)，在71例出現2或3級腹瀉的患者中，出現腹瀉的中位時間為46 d(1～442 d)。6%患者需減少服藥劑量，2.8%患者將永久終止服藥。164例患者因服阿培利西片發生腹瀉不良事件，其中，104例(63.4%)患者需服鹽酸洛哌丁胺膠囊止瀉藥處置。根據腹瀉的嚴重性程度，需暫停、減少劑量或終止服藥。當服阿培利西片發生腹瀉時，建議患者開始服止瀉藥、增加補充口服液體[2]。

7.6胚胎-胎兒毒性 根據動物實驗的觀察和阿培利西的作用機制，孕婦口服阿培利西片對胎兒有損害。動物生殖實驗表明，孕大鼠和孕兔在器官形成期每天喂飼阿培利西，按AUC估算，母體接觸藥物量相當于人用推薦劑量每天口服阿培利西300 mg劑量的0.8倍，導致胚胎發育不良，包括增加胚胎-胎兒死亡率(植入后丟失率增加)，降低胎仔體質量，增加胎崽畸形。應忠告孕婦及有生育潛能的女性，阿培利西對胎兒有潛在的危害，在治療期間及服末次劑量后1周需采用有效的避孕措施。也忠告男性患者與有生育能力的女性伴侶在治療期間及末次劑量后1周需采用避孕套及有效的避孕措施[2]。

7.7哺乳期婦女用藥 尚無數據表明阿培利西存在于人乳汁中，影響乳汁的分泌和喂養嬰幼兒。由于哺乳喂養嬰兒有潛在的嚴重不良反應，建議在治療期間及服末次劑量后1周不哺乳喂養嬰兒[2]。

7.8兒科用藥 尚未對兒科患者服用阿培利西片的安全性和有效性進行評價，暫不推薦用藥[2]。

7.9老年患者用藥 代號SOLAR-1的Ⅲ期臨床試驗中，有284例患者接受口服阿培利西片加肌注氟維司群治療，其中，117例(41.2%)患者年齡≥65歲，34例(11.8%)患者≥75 歲，出現3～4級高糖血癥不良事件，≥65歲患者為44%，而< 65歲患者為32%，≥65歲患者與較年輕患者比較，并無總體差異，尚無足夠數量的≥75歲患者可供評價服阿培利西片是否對安全性和有效性有明顯的差異[2]。

7.10腎損傷患者用藥 尚不清楚嚴重腎損傷患者(CLcr <30 mL·min-1口服阿培利西片的藥動學參數，輕度和中度腎損傷患者(CLcr30 ～<90 mL·min-1)無需調整服阿培利西片的劑量[2]。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

美國FDA給予諾華公司阿培利西口服片的排他性保護期至2024年5月24日期滿。諾華公司在美國申請2份品種專利，US8476268和US8227462均已授權，專利期分別于2029年9月10日和2030年9月28日期滿，相應中國專利CN102149711也已授權，專利期至2029年9月8日期滿。北京諾華制藥有限公司曾于2013年12月17日向國家食品藥品監督管理局提出代號為BYL719申請進口注冊證，2014年10月27日獲得批準臨床試驗的批件。2014年12月25日曾在我國“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”登記開展臨床試驗，登記號為CTR20140725，但注冊的適應癥是治療晚期非小細胞肺癌。其后，該公司自動撤銷臨床試驗。筆者尚未查閱到北京諾華制藥有限公司是否重新申請阿培利西口服片治療乳腺癌的進口注冊證的信息及國內藥企仿制該品種的研究動態。