多藥聯用致急性泛發性發疹性膿皰型藥疹1例

馬虎，魯明杰

(1.湖北省荊門市第一人民醫院皮膚科，荊門 448000；2.湖北省荊門市沙洋縣毛李鎮衛生院內科，荊門 448275)

1 病例介紹

患者，男，46歲，體質量64 kg。2018年1月12日因右耳聽力下降就診?；颊咴V聽力持續性下降，伴耳悶不適、耳鳴、眩暈，無耳痛、流膿。以“突發性耳聾”在荊門市第一人民醫院耳鼻喉科住院。既往史：患者平素健康狀況良好，有輸尿管結石病史，否認個人或家族有銀屑病史。否認藥物及食物過敏史。入院體檢，體溫：37 ℃，脈搏：80次·min-1，呼吸：20次·min-1，血壓：129/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏和呼吸規則，全身皮膚正常，外耳道皮膚無紅腫，無異常分泌物，鼓膜完整，標志物清；鼓膜無充血，乳突無壓痛。Rombera氏征陽性。血常規：白細胞總數 9.62×109·L-1(↑)，單核細胞絕對值 0.61×109·L-1(↑)，紅細胞比積 45.30%(↑)；肝腎功能、輸血前5項檢查、凝血功能等未見明顯異常。顱內未見明顯異常，顳骨CT掃描未見明顯異常。胸部X線片診斷提示：左側肺門影稍濃。入院診斷：突發性耳聾。入院當日給予高壓氧艙治療及藥物治療(甲鈷胺注射液500 μg+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60 滴·min-1；血塞通注射液400 mg+5%葡萄糖注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60 滴·min-1；地塞米松注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1，連續10 d，依次給藥)。2018年1月21日，患者訴輸液后全身瘙癢，面部現散在紅斑，其上散在針尖大小膿皰，無發熱、咳嗽，生命體征穩定，停用所有靜脈藥物，給予馬來酸氯苯那敏(商品名：撲爾敏)10 mg肌內注射，爐甘石洗劑外用。2018年1月22日，患者皮膚癥狀加重，紅斑面積增大，逐漸蔓延至全身，其上泛發針尖大膿皰，伴發熱，最高體溫38.5 ℃。請皮膚科會診后轉皮膚科繼續治療。皮膚科體格檢查：面部腫脹，面部、頸部可見散在紅斑及密集小膿皰，散在脫屑，全身皮膚潮紅，軀干部明顯，壓之褪色。皮膚科診斷：①急性泛發性發疹性膿皰型藥疹(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)；②突發性耳聾。

2018年1月23日，血常規：白細胞總數 18.67×109·L-1(↑)，淋巴細胞總數 0.97×109·L-1(↓)；嗜酸性粒細胞數 0.75×109·L-1(↑)；丙氨酸氨基轉移酶 89.3 U·L-1(↑)，總蛋白 59.8 g·L-1(↓)，白蛋白36.6 g·L-1(↓)，γ-谷氨酰轉肽酶 126.0 U·L-1(↑)，鈉 136.5 mmol·L-1(↓)；2018年1月25日，丙氨酸氨基轉移酶93.3 U·L-1(↑)，總蛋白 59.0 g·L-1(↓)，白蛋白 37.4 g·L-1(↓)，γ-谷氨酰轉肽酶 149.0 U·L-1(↑)，血尿素氮 7.76 mmol·L-1(↑)。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1，6 d后減量至注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液 100mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×5 d，然后注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×4 d；復方甘草酸苷注射液120 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×17 d，地氯雷他定分散片5 mg口服×17 d；維生素C注射液2.0 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×15 d;注射用葡萄糖酸鈣1 g( 10 mL)+5%葡萄糖注射液 100 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×15 d；注射用還原型谷胱甘肽1.8 g+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×17 d等治療。皮疹消退后出院。

2 討論

AGEP是一種特殊類型的藥疹，于1980年由BROWN等[1]首次報道并命名。臨床表現具有以下特點：無菌性膿皰性皮疹，無銀屑病病史，膿皰主要由藥物誘發，發病急驟，常伴高熱，病程自限。AGEP 病理學特點是角層下和(或)表皮內海綿狀膿皰形成，伴中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤的真皮乳頭層水腫，可出現血管炎和局灶性角質形成細胞壞死。GUEVARA-GUTIERREZ等[2]研究發現，AGEP患者最常見的癥狀是瘙癢，瘙癢發生率100%，發熱發生率92%。HOTZ等[3]對58 例 AGEP 患者進行研究，發現17%AGEP患者全身受累；肝功能檢查結果異常7例，其中 2 例甚至出現肝功能衰竭，6例腎功能不全，2例患者發生急性呼吸窘迫；全身性受累患者平均外周中性粒細胞計數和C反應蛋白水平顯著升高。THIENVIBUL等[4]研究發現，AGEP患者發熱和中性粒細胞升高發生率分別為52.6%和68.4%，26.3%出現肝炎；而導致AGEP最常見的原因是藥物(94.7%)，其中占草藥5.3%。

該患者雖未進行病理學檢查，但結合患者發熱、面部及胸部紅斑及小膿皰等臨床表現、發病經過、用藥史及實驗室檢查結果(白細胞及嗜酸性粒細胞增多、肝功能異常)，可以確診為AGEP[5]?；颊咦≡浩陂g給予甲鈷胺注射液、血塞通注射液及地塞米松注射液，用藥種類較多，血塞通注射液可能是主要致敏藥物。WANG等[6]發現，藥疹在住院患者中患病率1.4 /1000；2003—2010 年中藥及中成藥藥疹發生率12.8%。ZHANG等[7]報道，國家原食品藥品監督管理局收到的藥疹報告中，10%～15%與中藥有關。楊凡萍等[8]所做的1883例住院藥疹大樣本分析中，致敏藥物譜45.83%為單藥致敏，53.43%為混合致敏，0.74%致敏藥物不詳；37.97%的混合致敏藥物藥疹患者在潛伏期內至少有含1味中藥或1種中成藥用藥史；以丹參酮注射液及血塞通注射液為主的中成藥為藥疹的第2位致敏藥物。根據《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》中“關聯性評價”標準，本例患者可判定為血塞通注射液所致AGEP。

目前中藥所致AGEP多為個案報道，血塞通注射液致AGEP國內已有文獻報道[9-10]，但數量較少。血塞通注射液主要成分為三七總苷(Panax notoginseng saponins，PNS)，具有活血化瘀、通脈活絡功效，該藥導致皮損表現報道筆者少見，報道僅限于國內，國際上未見報道。YIN等[11]曾報道PNS誘發AGEP。本患者住院期間亦使用地塞米松治療，但糖皮質激素所致藥疹罕見，MOMIN等[12]報道1例住院患者接受沙利度胺、地塞米松及美洛昔康治療時，出現AGEP。筆者查閱文獻，未見甲鈷胺注射液致藥疹的報道，亦未見其導致AGEP的報道。本例AGEP患者同時使用血塞通注射液與地塞米松，仍然發生AGEP，是否說明患者存在易感因素，或者是否存在致病基因，仍需要進一步探討。血塞通注射液不良反應應引起臨床重視，臨床醫師使用該藥時需警惕并預防其相關不良反應[8]。

目前，AGEP具體發病機制尚不明確。AGEP 本質上是T 細胞介導的中性粒細胞炎癥反應，近年來研究認為，AGEP 中的角質形成細胞和藥物特異性 CD4+T 淋巴細胞分泌白細胞介素8(IL-8) 、IL-17、IL-36和腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF) 等趨化因子，使中性粒細胞聚集到表皮，從而發病[13]。KABASHIMA等[14]研究發現，AGEP患者外周血Th17細胞及其產生的細胞因子IL-22升高，IL-17和IL-22協同刺激角質形成細胞產生IL-8，IL-8可能有助于AGEP損傷表皮嗜中性粒細胞積聚。NAVARINI等[15]研究發現，IL-36RN基因突變可能是AGEP 患者發病機制。NAKAI等[16]研究指出，Th17細胞被激活，導致IL-36增加。但由于IL36RN突變，IL-36信號傳導不受控制，這可能導致AGEP的發生。

臨床用藥時，應盡量避免多藥混合使用，以免出現不良反應無法明確責任藥物；盡量減少用藥品種，杜絕濫用藥物。AGEP發生后，需要停用一切可疑致敏藥物，給予外用及系統使用糖皮質激素治療，同時注意防治并發癥，給予對癥處理；必要時要給予皮膚護理、口腔及黏膜護理、高熱護理、飲食指導等，以縮短病程。治療結束后，應告知患者避免使用那些與藥疹有關的藥物及所含相關化學成分的化合藥物。