青風藤安全性研究進展*

鄭湘錦，任利文，李婉，王金華，杜冠華

(藥物靶點研究與新藥篩選北京市重點實驗室，中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050)

青風藤[CaulisSinomenii]是防己科植物青藤[Sinomeniumacuturn(Thunb.)RehdetWils.]及毛青藤[Sinameniumacutum(Thunb.)Rehd.etWils.var.cinereumRehd.etWils.]的干燥藤莖。《中華人民共和國藥典》2015年版記載，青風藤味苦、辛，性平，呈長圓柱形，常微彎曲，表面呈綠褐色至棕褐色，常用劑量6～12 g，有祛風濕、通經絡、利小便功效[1]。臨床主要用于風濕痹痛、關節腫脹、麻痹、瘙癢。因其具有較好的治療效果和較小的不良反應，過去30年來被廣泛用于治療類風濕關節炎和系膜增生性腎病[2-3]。筆者在本文對青風藤相關的中藥復方及青風藤在復方中的藥理活性、毒性及不良反應、物質基礎、分子作用機制以及毒性對策進行總結，以期為青風藤的臨床合理用藥提供參考。

1 青風藤的歷代記載

青風藤始載于宋代《圖經本草》，清朝張秉承編寫的《本草便讀》記載青風藤：“凡藤蔓之屬，皆可通經入絡，此物善治風疾，故一切歷節麻痹皆治之，浸酒尤妙。以風氣通于肝，故入肝，風勝濕，濕氣又通于脾也”。 清朝龍柏《藥性考》也有記載：“濕痹骨痛，腳腿轉筋，鶴膝風痿，麻木風疼，熬膏浸酒，治風有靈”。《浙江天目山藥植志》記載青風藤：“行水利尿，瀉下焦血分濕熱。治風水腫，腳氣，風濕關節疼痛，口眼歪斜， 癰腫惡瘡。”由此可見，從古至今青風藤多用于風濕疾病的治療。但是，與青風藤相關的毒性反應記載系統研究報道較少。

2 青風藤在復方中的表現

與青風藤相關的中藥復方主要有清熱除痹湯、狗皮膏、風濕寒痛片、風藤散、金絲萬應膏、虎骨木瓜丸、皂角苦參丸、五加皮藥酒、豹骨追風膏、舒筋活絡膏、豬胰子湯、秘傳仙遺糧散、榮筋活絡洗藥方等。這些中藥方劑多用于治療風濕痹病，青風藤在其中的作用主要為疏風活絡、祛風散寒。例如，以青風藤為主的風濕寒痛片，包含青風藤、當歸、黃芩、茯苓、附子、桂枝、獨活、羌活、牛膝、桑寄生、秦艽、鹿茸、威靈仙、薏米、黨參、黃芪、枸杞子、白術、赤芍、木香、延胡索等二十一味中藥，主要功能為祛風散寒、除濕活絡、滋補肝腎，用于治療肝腎不足、風寒濕痹、關節腫痛、筋骨萎軟等。在各方劑中，青風藤多與當歸搭配，當歸的主要功能為活血止痛，與青風藤搭配能夠增強方劑祛風散寒、疏風活絡功效。中藥方劑藤龍湯藥性平和，具有祛風、寒、濕、熱等功效，該方中青風藤與穿山龍、蜂房配伍，具有抗炎鎮痛、調節免疫作用[4]。此外，以青藤堿為主，搭配雷公藤、海風藤、白花蛇、枸杞、威靈仙等煉蜜成丸可用于治療骨質增生，且效果顯著[5]。目前含有青風藤的各復方未見嚴重不良反應報道。

3 現代毒性相關研究

3.1毒性反應 青風藤毒性反應相關研究記載較少，《中藥大辭典》記載其有小毒。小鼠口服青風藤主要有效成分青藤堿半數致死量為(580±51)mg·kg-1。犬和猴分別口服青藤堿45和95 mg·kg-1后，出現輕度胃腸道反應，靜脈注射5～13.5 mg·kg-1，出現血壓下降、呼吸困難，該現象發生在猴身上1 h后消失，而犬24 h仍然不能恢復。在亞急性毒性實驗中，幼年大鼠腹腔注射青藤堿，連續14 d后，身體質量、血常規及內臟病理切片與正常對照組比較，均未發現明顯差異[6]。

臨床研究顯示，袁加才[7]報道1例43歲女性因寒濕痹癥服用方藥，復診時原方加入青風藤30 g后出現胃部疼痛、惡心欲吐，停止服用青風藤后癥狀消失；廖躍才[8]報道3例患者，因服用大劑量青風藤后出現全身急性蕁麻疹，其中1例同時出現胃部不適。可見青風藤安全性較好，但大劑量服用時也會出現不良反應，不良反應多與胃腸道反應及變態反應相關。

3.2毒性物質基礎及藥動學特征 青風藤化學成分主要為生物堿類、甾醇類、脂類、揮發油等物質，其中生物堿類物質是發揮藥理作用的主要成分，具有鎮痛、抗炎、免疫調節等作用。目前從青風藤中分離得到30多種生物堿類化合物，主要分為嗎啡烷、異喹啉和吖啶酮3類，主要包括青藤堿、雙青藤堿、木蘭花堿、土杜拉寧、N-去甲基尖防已堿、白蘭花堿等，這些生物堿類化合物大多數具有菲核結構，無論從生物合成還是藥理活性上都具有一定共性。運用激光顯微切割和液相色譜-四極桿/飛行時間質譜方法分析青風藤不同組織和細胞中化學物質，包括表皮、皮層、石細胞、周皮、維管束和髓，結果顯示青風藤不同組織和細胞含有不同生物堿，其中在所有部位均檢測到6種生物堿，包括6-甲基-醚-12-O-β-D-吡喃葡萄糖苷-勞丹素、青藤堿、N-降尖清風藤堿、木蘭花堿、樟葉木防己堿和蝙蝠葛任堿，青藤堿和木蘭花堿是含量最豐富的兩種成分[9]。

藥物的毒性與藥物在體內各器官的分布有很大關系。研究青藤堿在體內的分布發現，大鼠給予青藤堿40 min后，腎、肝、肺、脾、心、臟、腦、睪丸均能檢測到青藤堿，且含量逐漸降低；90 min后各組織器官內青藤堿濃度顯著降低，肝和腎為青藤堿主要代謝器官[10]。體外實驗中，50 mmol·L-1青藤堿對人微粒體中代謝酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1和CYP2D6活力無顯著影響，但能抑制CYP2C19活性(P=0.012)[11]。此外，不同給藥方式也會影響青藤堿藥動學特征。邵繼征等[12]運用藥動-藥效結合模型，采用經皮和灌胃兩種給藥方式，考察青藤堿在類風濕關節炎家兔模型中藥動學和藥效學關系，結果發現青藤堿經皮下給藥后1～2 h能實現平穩釋放，且維持時間較長；灌胃給藥后，青藤堿迅速吸收入血，藥物濃度很快達到峰值，隨后快速消除，維持時間較短。經皮下與灌胃兩種給藥方式均能降低血漿中IL-1、NO、PGE-2、TNF-α 4種炎癥因子含量，各炎癥因子的效應峰值均滯后于血藥濃度達峰時間。

3.3毒性分子機制 服用青風藤產生的毒性主要為皮疹及胃腸道不適。青風藤引發皮疹與組胺釋放有關。有研究發現，青風藤主要成分青藤堿能夠引起組胺釋放，因此服用青風藤引發的皮疹可能由其主要成分青藤堿導致。青藤堿是目前所知植物中促進組胺釋放最強的物質之一。體外實驗證明，青藤堿能使豚鼠大動脈、氣管、膈肌、心臟、子宮、皮膚、胃等組織和器官釋放組胺。從大鼠腹腔分離肥大細胞后，將青藤堿加入肥大細胞懸液，可使90%肥大細胞脫顆粒[13]。青風藤所致胃腸不適可能與該機制有關。

4 毒性特點及與藥效的關系

青風藤提取物青藤堿臨床常用于抗炎鎮痛、免疫抑制、類風濕關節炎的治療[14]。研究表明，青藤堿除了抗炎作用外，還具有一定抗腫瘤作用。許多研究發現青藤堿對肺癌[15]、白血病[16]、肝癌[17]和結腸癌[18]等有抑制作用；近年來還有研究發現，青藤堿對神經膠質瘤具有顯著抑制作用[19]。目前提出多種青藤堿抗腫瘤機制，如細胞毒作用、誘導細胞凋亡、提高化療敏感性等。因此青藤堿在抗腫瘤細胞的同時可能對正常細胞產生一定影響，導致副作用和不良反應。

5 毒性的臨床表現和對策

隨著治療劑量的增加，青風藤可導致不同程度胃腸道反應和變態反應，表現為胃痛、惡心、嘔吐及全身蕁麻疹。含青藤堿的制劑，目前已有正清風痛寧片、鹽酸青藤堿腸溶片等應用于臨床，主要用于治療類風濕關節炎等，療效較好。但發現青藤堿具有致皮疹、白細胞減少、過敏性休克和嚴重胃腸道反應等不良反應。出現不良反應后主要應對方法為降低劑量或停止服用藥物，患者停止服藥后，癥狀消失。

6 青藤堿的安全性評價

青藤堿雖為嗎啡類生物堿，具有鎮靜作用但并無藥物依賴性。莫志賢等[20]檢測大鼠、小鼠對青藤堿的依賴性，采用催促戒斷模型、大鼠自然戒斷模型及小鼠條件性位置偏愛模型。實驗結果表明，使用青藤堿不會產生身體依賴性和精神依賴性。戴璐等[21]研究甲氨蝶呤聯合青藤堿對類風濕關節炎患者的影響，120例患者給藥12周后，聯合用藥組患者炎癥因子水平更低，出現胃腸道反應、肝腎功能損傷、皮炎、頭痛、白細胞減少、口腔潰瘍、脫發等不良反應較少。此外，邱賽紅等[22]通過小鼠骨髓微核試驗發現，鹽酸青藤堿對小鼠體細胞無致突變活性，也未發現其具有致誘變性。因此推測，青藤堿不良反應小，具有較好的安全性。

7 結束語

宋代《圖經本草》記載青風藤有小毒，青風藤主要功效為祛風活絡，涉及青風藤的中藥方劑大多與風濕痹病相關，因此可研究青風藤與其他中藥配伍，以尋找更好的治療風濕疾病藥物。青風藤的主要成分青藤堿臨床用藥安全性較好，具有鎮靜、抗炎、免疫抑制作用，最大優點在于毒副作用較小，安全性高，為嗎啡類似物，但無藥物依賴性。青藤堿能夠降低血清炎癥因子含量，抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)等炎癥通路[23]，起到抗炎作用，同時還能夠調節Th17與白細胞介素17(interleukin-17，IL-17)，誘導滑膜細胞凋亡，從而治療類風濕關節炎，抑制骨破壞。青藤堿能夠抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生，對巨噬細胞具有一定抑制作用。目前發現青風藤在用藥劑量較高時會產生腸胃不適、皮疹等不良反應，因此臨床用藥時應根據患者個體差異嚴格控制給藥劑量，在保證安全、可控的情況達到最佳治療效果。此外，青藤堿在抗腫瘤上展現出較好的藥理活性，且毒性小，具有很大的開發潛力。