抗GAD65抗體腦炎的臨床特點

王小鵬，韓曙光，唐海，陳浩，張偉，朱潔楠，劉江紅

1.徐州醫科大學附屬醫院，江蘇 徐州 221000；2.首都醫科大學宣武醫院，北京 100053

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis, AE）泛指一類針對中樞神經系統抗原產生免疫反應而導致的腦病，多以急性或亞急性癲癇發作、認知障礙及精神癥狀為主要臨床表現[1]。抗谷氨酸脫羧酶（GAD65）抗體相關腦炎報道相對較少,其臨床可表現為邊緣葉腦炎癥狀，如癲癇、精神行為異常、認知障礙，其他包括共濟失調、腦干受累癥狀、不自主運動、脊髓病，僵人綜合征等。抗GAD65腦炎和非腫瘤性自身免疫病相關，如1型糖尿病，也見于腫瘤性疾病，如胸腺瘤，小細胞肺癌。本文就7例抗GAD65腦炎病例回顧性分析其臨床特點。

1 資料和方法

1.1 病歷收集 查詢自身免疫性腦炎病人600余例，分析其陽性抗體，其中入組7例GAD65受體抗體陽性患者。收集其詳細資料,本研究為回顧性研究。

1.2 抗神經元抗體的檢測 患者血及腦脊液標本，送至中國醫學科學院北京協和醫院神經科免疫檢測重點實驗室檢測自身免疫性腦炎相關抗體：采用IFT試劑盒 FA 112d-1（EUROIMMUN AG公司，德國）檢測，包括NMDAR、CASPR2、LGI1、GABABR、GAD65、AMPAR）抗體[2]。

1.3 臨床資料的采集、隨診 對抗GAD65抗體陽性的病例進行臨床資料采集，內容包括年齡、性別、起病年齡、臨床表現，有無癲癇發作、病程、腦脊液、影像學[磁共振成像及（或）PET 成像結果]、腦電圖、免疫治療方案、與腫瘤的相關性、有無復發等信息。并進行臨床觀察與隨診。

2 結果

2.1 臨床表現 平均年齡44歲，男女比例3:4，其臨床表現、病程、腦脊液特征結果詳見表1。

2.2 影像學檢查結果 所有患者均行頭MRI檢查，2例正常，3例顳葉及海馬受累，最常見累及部位為內側顳葉（包括杏仁核和海馬），其中2例累及雙側，1例累及單側，頭MRI為邊緣模糊的片狀異常信號，T1 WI等、低信號，T2 WI及FLAIR高信號，彌散加權成像（DWI）等、高信號，無明顯增強；2例海馬硬化。1例腔隙性缺血灶，1例為皮層下軟化灶及白質病變。

2.3 腦電圖檢查結果 所有除2例（無癲癇發作）外，均有腦電結果，發作間期均表現為局灶尖波，2例表現尖慢波。

2.4 腦脊液 所有患者均進行了腰椎穿刺檢查，其中6例正常，1例壓力增高，表現為腦脊液炎性反應，白細胞計數輕度升高（最高為43×106/L），蛋白質濃度輕度增高（53 mg/L）。所有患者腦脊液病毒學檢測陰性，見表1。

2.5 腫瘤篩查結果 所有患者均行血腫瘤標志物、胸腹部CT、超聲或全身PET篩查腫瘤，均未發現腫瘤。

2.6 合并其他自身免疫疾病 1例合并有甲狀腺功能亢進癥，1例合并有橋本氏甲狀腺炎。

表1 臨床表現

3 治療和預后

所有患者采取免疫治療及對癥支持治療，免疫治療包括應用人免疫球蛋白或糖皮質激素治療。激素應用為靜脈滴注甲潑尼龍500-1000 mg/d，每3天減半，減至口服潑尼松1 mg/kg，再逐漸減量至停用；丙種球蛋白劑量為0.4 g/kg/d，連續靜脈滴注5 d。使用丙種球蛋白+激素治療者1例，單用激素治療6例，其他治療包括奧卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、卡馬西平等抗癲癇治療等，治療后隨訪，無一例死亡，預后較好，其中1例患者隨訪半年無癲癇發作。

4 討論

谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）為中樞神經系統合成抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid, GABA）的關鍵限速酶，GAD65主要表達在GABA能神經元突觸胞漿內。抗GAD65抗體相關神經系統疾病可累及邊緣葉、腦干、小腦，表現為癲癇、精神行為異常、記憶力減退，認知障礙，共濟失調、眼球運動障礙、不自主運動、脊髓病、僵人綜合征。

自身免疫性癲癇多是單純抗癲癇藥物難治性癲癇，多是癲癇患者6大病因之一[3]，可表現為顳葉癲癇發作，全面強直陣攣發作等多種發作形式，或癲癇持續狀態，目前主要治療手段包括激素、免疫球蛋白（IVIG），結合抗癲癇藥物治療。僵人綜合征是一種以進行性肌肉強直，主要是軀干肌肉和痙攣為特征的疾病，本組1例患者表現為軀干肌受累，同時合并有癲癇[4]。約60%-80%僵人綜合征患者GAD65抗體滴度增高。1例僅表現為眼球運動障礙，復視，考慮腦干受累，該患者起病形式隱匿，不同于其他以癲癇或精神異常為表現，容易漏診。另1例表現為發熱，記憶力下降，精神行為異常，相對好鑒別。

GAD65抗體陽性腦炎是一種神經譜系病，神經系統表現多樣，可能與GAD65抗體作用于不同神經系統部位相關。7例患者GAD抗體均表現為高滴度，且以顳葉癲癇患者居多[5]。以癲癇發作為核心癥狀，腦電圖多見局灶性尖波、尖慢波。頭MRI顯示顳葉異常信號，3例合并有海馬硬化，2例合并甲狀腺功能異常。GAD作為細胞內抗原抗體，可發展為難治性癲癇，且多伴有甲狀腺功能異常或者甲狀腺相關抗體異常，抗癲癇治療有效率低，提示體內免疫因素參與。GAD抗體自身免疫性癲癇早期免疫治療有效，海馬硬化后進行免疫治療療效差，晚期可造成不可逆腦損傷及進行性腦損傷。7例患者暫未發現腫瘤證據，需隨訪觀察。同時提示我們對于難治性癲癇患者還需要篩查自身免疫性腦炎相關抗體，結合影像學，腦電圖，腦脊液變化情況，早期啟動免疫治療，讓患者最大程度受益。