圍術期老年患者應激反應研究新進展

韋 克

右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西百色市 533000

截止2017年底，中國老年人口(60歲以上)2.41億人，占全國總人口的17.3%，僅2017年，新增加的老年人口超過1 000萬。禁飲禁食、緊張、焦慮、麻醉誘導、手術損傷以及術后疼痛等圍術期急性刺激能導致機體圍術期應激反應(Perioperative stress response,POSR)[1]。POSR指圍術期的刺激(如創(chuàng)傷、手術、麻醉誘導、失血、感染、中毒、缺氧、饑餓等)作用下，導致內環(huán)境和血流動力學變化，隨后機體出現(xiàn)神經內分泌反應、心血管反應以及炎癥免疫反應等反應[1]。老年患者對POSR耐受性差，容易出現(xiàn)強烈的應激反應(Intense stress response，ISR)。ISR增加其麻醉及手術的風險和術后死亡率[2]。因此，能減少POSR的麻醉方法和POSR抑制藥物對于降低老年患者手術及麻醉風險，減少社會及家庭負擔以及術后死亡率，確保其圍術期安全，有重大的臨床意義。

1 神經—內分泌系統(tǒng)變化

手術等刺激能激活交感神經系統(tǒng)，副交感神經系統(tǒng)被相對抑制，導致POSR[1]。前者能激活下丘腦—垂體—腎上腺(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA)軸和交感神經—腎上腺髓質(Sympathesis-Adrenal medulla，SAM)軸。促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)調節(jié)糖皮質激素(Glucocorticoid, GCOR)分泌是HPA軸神經內分泌系統(tǒng)調節(jié)應激反應重要環(huán)節(jié)[1]。GCOR在大腦和外周組織有特別受體，能觸發(fā)代謝，免疫、神經調理以及情緒心理行為等改變。SAM軸被激活，促使去甲腎上腺素(Norepinephrine, NE)分泌增加[1]。 HPA軸的興奮激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(Renin angiotensin aldosterone system，RASA)，醛固酮(Aldosterone, ALD)和血管緊張素Ⅱ(Angiotensin, ANG-Ⅱ)分泌增加，兩者分別作用于腎臟和血管，維持機體電解質平衡和調節(jié)血壓。學者發(fā)現(xiàn)HPA軸、SAM軸和RASA先后被全麻誘導激活，NE以及皮質醇(Cortisol ,COR)等血漿濃度上升[1]。學者發(fā)現(xiàn)CO2氣腹和縱隔擺動能觸發(fā)壓力—容量反射，HPAs和SAM軸被激活， NE和COR分泌增加[3]。自主神經系統(tǒng)調節(jié)功能出現(xiàn)年齡相關性下降，這可能是麻醉誘導時氣管插管、氣腹以及單側肺通氣等能引起老年患者ISR的主要原因[1-2]。老年患者HPAs和RAAS 被手術或氣管插管等急性應激刺激能過度激活后，ACTH和COR血漿濃度升高，NE、ANG-Ⅱ和ALD濃度迅速顯著升高，神經內分泌反應紊亂，導致老年患者出現(xiàn)強烈的炎癥和免疫反應[1-3]。

2 免疫與炎癥反應

急性應激刺激也通過相關應激激素分泌，影響免疫系統(tǒng)和炎癥反應。交感神經系統(tǒng)被急性應激刺激過度激活，NE和E過度分泌，β受體被激活，白細胞介素-18(Interleukin-18，IL-18)等促炎性物質分泌增加，導致心肌細胞炎癥反應、心肌纖維化和應激性心臟損傷[4]。術后疼痛和手術刺激能激活糖化終末產物受體 (The receptor for advanced glycation end product, RAGE)、高遷移率族蛋白B1(High mobility group box1, HMGB1)、IL-6以及腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor α, TNFα)等促炎癥物質分泌，減少炎癥抑制因子分泌，同時CD8+細胞和NK細胞數量減少，抑制細胞免疫，導致出現(xiàn)過度炎癥反應[5-6]。免疫系統(tǒng)調節(jié)功能出現(xiàn)年齡相關性下降，T細胞和B淋巴細胞成熟、分化異常和先天免疫系統(tǒng)調節(jié)異常，導致老年患者不能形成有效的免疫反應，出現(xiàn)術后過度炎癥反應[7]。強烈的應激反應、高凝狀態(tài)和免疫抑制以及過度炎癥反應，增加了老年患者麻醉風險[2]。嚴重者出現(xiàn)全身系統(tǒng)性炎癥反應，惡化出現(xiàn)急性呼吸窘迫癥，最終多器官功能衰竭。這將延長老年患者住院時間，增加其社會及家庭負擔和術后死亡率[2]。

3 心血管反應

氣管插管和開腹手術需要同樣的麻醉深度即外科麻醉第3期，兩者均能產生強度一致的應激反應[1]。有學者發(fā)現(xiàn)氣管插管和切皮與圍術期血壓、心率和NE分泌正相關，氣管插管和切皮能導致POSR[8]。學者用光學體積掃描技術(Photoplethysmography，PPG)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)氣管插管后患者出現(xiàn)心率增快、AC值和外周灌注指數下降等自主神經反應，DC值無明顯變化[8]。故認為氣管插管是一種有害刺激能觸發(fā)應激反應，引起心率增快，外周血管收縮，外周灌注下降，外周血管張力增加等自主神經反應[1,8]。氣管插管和氣管導管刺激咽喉、氣管黏膜神經纖維，交感神經興奮，麻醉藥不能完全抑制交感神經興奮，HPA軸、SAM軸和RASA被先后激活觸發(fā)應激反應，NE、ANG-Ⅱ及ALD分泌增加，NE作用于β1受體，心率增快，心肌收縮增加，血壓升高；ANG-Ⅱ作用于血管平滑肌，血管收縮，血壓升高[1,8]。血流動力學劇烈波動能觸發(fā)負反饋調節(jié)，副交感神經興奮，乙酰膽堿分泌增加，作用于M1受體，心率減慢，血壓降低，血流動力學回歸穩(wěn)定。老年患者壓力—容量反射等負反饋調節(jié)功能漸進性下降，麻醉誘導時氣管插管、單側肺通氣以及術后疼痛等急性刺激誘發(fā)老年患者強烈的心血管反應(Intense cardiovascular reaction，ICR)，出現(xiàn)心率增快、血壓驟升、機體耗氧和心臟做功增加，心肌氧耗供需失衡，嚴重者甚至出現(xiàn)心衰、心肌梗死等心血管意外[2]。老年患者心臟代償能力下降，ICR導致室性心動過速、頻發(fā)室性早搏等室性心律失常[2]。另外，鈣從骨骼系統(tǒng)流失，流失的鈣置留心血管系統(tǒng)，形成血管鈣化、纖維化，血管彈性下降，形成老年性高血壓，劇烈的血壓波動也增加腦血管意外發(fā)生率[9]。

4 離子通道與應激反應

離子通道(Ion channels,IC)是能選擇性使細胞膜內外離解的離子通過脂質細胞膜的一種蛋白，廣泛參與各種細胞生理功能[10]。鈣離子通道(Calcium ion channels,CaC)、鉀離子通道(Potassium iron channel, PC )和鈉離子通道(Natrium ion channel, NaC)是細胞膜主要 IC。CaC主要分布于肌肉細胞細胞膜，是神經肌肉興奮—收縮耦聯(lián)的主要構成部分。PC是最大、最多同源異型的離子通道家族，參與多種細胞功能[10]。齊江莉等學者發(fā)現(xiàn)力竭游泳、白噪聲等應激刺激引起成年大鼠心肌細胞膜內向延遲整流鉀電流(Inward Delayed rectifier kalium current，IKr)尾電流密度增加，有電壓依賴性；也促使IRK尾電流穩(wěn)態(tài)半失活電壓曲線右移和IKr尾電流失活常數減少[10]。PC通過影響心肌細胞IKr，干擾AP復極化進程，動作電位經過復極化，鉀離子重新取得平衡，轉變成靜息電位。有學者認為應激刺激可能通過減少IRK穩(wěn)態(tài)失活和加速IRK通道的失活后恢復，引起大鼠心肌細胞膜IKr電流密度增加，PC可能是應激引發(fā)心律失常主要的離子通道[10]。Nakahira等發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥利多卡因和布比卡因臨床濃度能抑制HER293細胞IRK功能[11]。有學者發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅰ型受體(Angiotensin receptorⅠ type,AT1R)—鈣調神經磷酸酶(Calcineurin,CaN)信號通路參與苯腎上腺素(Phenylephrine，PE)誘導乳鼠肥大心室肌細胞鉀電壓門控通道4.2(kalium voltage-gate ion channel，Kav4.2)蛋白表達調控，PE可致肥大心室肌細胞KCND2基因mRNA和蛋白表達水平下調[11]。老年患者流失鈣能調節(jié)CaN活性和ANG-Ⅱ作用于心肌細胞AT1R，兩者通過AT1R- CaN信號通路作用心肌細胞Kav4.2，影響心肌細胞快速瞬時外向鉀離子電流和動作電位的復極，導致致命性心律失常[9]。

鈉離子電壓—門控通道(Natrium voltage-gate ion channel, Nav)由α和β兩個亞基構成，α亞基主要負責通道開放、離子的選擇以及通道的快速失活等；β亞基有輔助α亞基[12]。根據α亞基不同，Nav分為Nav1.1～Nav1.9；根據β基不同，Nav分為β1～β4[12]。心肌細胞根據動作電位不同，分為快反應心肌細胞和慢反應心肌細胞。前者包括心房細胞、心室細胞和浦肯野細胞等，后者主要包括竇房結p細胞以及房室交界區(qū)細胞[12]。Nav1.5高度選擇性分布于快反應心肌細胞，編碼基因SCN5A，位于染色體3P21區(qū)，全長約83Kb，共有28外顯子[12]。Nav1.5主要影響心肌細胞AP0期去極化即鈉離子電流內流，對AP興奮、興奮的傳導及心肌收縮起著至關重要的作用，對河豚毒(TTX)不敏感[12]。鄧娜等發(fā)現(xiàn)AT1R- CaN信號通路參與苯腎上腺素(Phenylephrine，PE)誘導乳鼠肥大心室肌細胞Nav1.5蛋白表達調控，PE可致肥大心室肌細胞SCN5A基因mRNA和蛋白表達水平下調，可能導致肥大心室肌細胞鈉離子通道功能減弱，內向鈉電流減小，引起心電重構及心肌興奮收縮偶聯(lián)的異常[13]。老年患者流失鈣能調節(jié)CaN活性以及ANG-Ⅱ過度激活作心肌細胞AT1R，兩者通過AT1R- CaN信號通路促使Nav1.5基因和蛋白表達水平下調，抑制心肌細胞AP，鈉離子通道功能異常，導致室性心律失常[9]。相關學者發(fā)現(xiàn)Nav1.5在低分化口腔鱗狀細胞癌(Oral squamous cell carcinoma, OSCC)、乳腺癌組織和轉移受累淋巴結高水平表達，Nav1.5參與腫瘤的分化和轉移[14-15]。另外SCN5A突變、Nav1.5分子結構和功能異常與某些心臟興奮傳導系統(tǒng)疾病相關，如先天性或獲得性長QT綜合征、Brugade綜合征、房顫及病竇綜合征等。

5 術后疼痛與應激反應

疼痛是指在實質上的或潛在的組織損傷刺激下，出現(xiàn)的一種令人不快的感覺和情緒上的主觀感受[16-17]。有學者發(fā)現(xiàn)術前焦慮與術后疼痛正相關，術前焦慮干擾內啡肽的分泌，降低疼痛的閾值[16]。有學者發(fā)現(xiàn)疼痛耐受與麻醉誘導期和切皮時應激反應密切相關，術前疼痛閾值與圍術期血壓、心率和NE沒有相關性[16-17]。術后疼痛主要原因為手術所引起的組織損傷以及損傷組織的炎癥反應。手術所導致的組織損傷，受累組織細胞持續(xù)釋放組胺、緩激肽、前列腺素、5-HT及神經生長因子等炎癥介質，外周傷害性感受器被傷害性信號和促炎癥物質聯(lián)合激活引發(fā)神經沖動，它經外周感覺神經纖維傳入脊髓初級中樞，再由脊髓—丘腦路徑傳入大腦感覺中樞，同時能激活神經源性炎癥和P物質等神經遞質，產生術后急性疼痛[16-17]。有學者發(fā)現(xiàn)術后疼痛不引起低頻功率(Low frequency power，LF)值變化，術后充分鎮(zhèn)痛患者相對不充分鎮(zhèn)痛患者出現(xiàn)高頻功率(High frequency power)值較低和LF/HF比率值高，術后疼痛能引起交感神經系統(tǒng)興奮和交感與副交感神經失衡[18]。應激時疼痛的調制受個體應激反應影響，過度應激反應者將抑制疼痛調制，降低疼痛閾值和疼痛耐受閾值；低應激反應者則增加疼痛調制，提高疼痛閾值和疼痛耐受閾值[19]。老年患者對應激刺激耐受性下降，容易出現(xiàn)ISR，ISR其降低疼痛閾值和疼痛耐受閾值，加重炎癥反應和免疫抑制。另外術后疼痛能導致老年患者出現(xiàn)ISR，加重術后炎癥反應和免疫抑制。術后疼痛、術后炎癥反應及術后免疫抑制三者互相影響，形成惡性循環(huán)，提高術后并發(fā)癥發(fā)生率，不利于其術后康復，加重個人及社會負擔，增加老年術后發(fā)病率和死亡率[2,20]。

6 小結

POSR指圍術期急性刺激所導致神經—內分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及炎癥免疫等保護性反應。由于自主神經負反饋調節(jié)功能年齡相關性下降，HPAs和RAAS被手術或氣管插管等急性應激刺激過度激活后，神經—內分泌系統(tǒng)功能紊亂，導致老年患者出現(xiàn)血流動力學劇烈波動、心律失常、強烈的炎癥和免疫反應。免疫功能的年齡相關性下降以及術后免疫抑制導致老年患者不能形成有效的免疫反應，導致術后過度炎癥反應。流失鈣和ANG-Ⅱ通過AT1R-CaN信號通路作用于心肌細胞離子通道，影響心肌細胞動作電位去極化或復極化進程，導致其心律失常。老年患者容易出現(xiàn)ISR，ISR能加重術后疼痛、炎癥反應和免疫抑制，增加麻醉風險。