HIV/AIDS相關性腎臟疾病研究進展

盧志武 錢倩倩 迪里夏提·阿里木 田梓夢 舒占鈞

1 新疆醫科大學，新疆烏魯木齊市 830011； 2 新疆維吾爾自治區中醫院

AIDS即獲得性免疫缺陷綜合征，是代謝異常和細胞免疫缺陷導致的機會感染、腫瘤發生發展、人體各系統功能失常與消耗性癥候[1]。2014年，全球共有3 690萬人感染艾滋病，新發病例估計有200萬，而全球每年大約200萬人死于此病[2]。截止2018年6月30日，全國報告現存活HIV感染者479 991例，AIDS患者340 765例[3]。自上世紀90年代末以來，抗逆轉錄病毒療法(ART)顯著降低了AIDS相關死亡率和機會性感染疾病，但其他原因造成的死亡比例有所增加, 其中腎臟損害越來越受到臨床工作者的關注。近年來，各種隊列研究強調了腎臟疾病作為HIV感染患者死亡原因的重要性。雖然HIV感染患者生存期延長，這種生存的改善卻伴隨著慢性腎臟病(CKD)和終末期腎病(ESRD)發病率的增加[4]。本文將針對HIV/AIDS相關腎臟疾病的發病機制、病理、危險因素及治療等進行討論。

1 HIV/AIDS相關性腎臟疾病發病機制

艾滋病患者可能會發展成各種腎小球、血管、腎間質和阻塞性腎病。HIV感染腎小球足突細胞和腎小管上皮細胞，誘導這些細胞分化、增殖和凋亡，引起HIV相關性腎病(HIVAN)。HIV感染通常伴隨反復感染和多克隆免疫球蛋白增多，使得免疫復合物易于在腎臟沉積，導致免疫復合物介導的腎小球腎炎(HIVICK)[5]。HIV感染可能引發腎小球和小動脈內皮損傷，導致血小板在腎小球毛細血管襻、小動脈中聚集及局部大量微血栓形成，從而引起急性腎臟損傷，臨床表現為急性腎衰竭、血小板減少和溶血性貧血等，即血栓性微血管病變[6]。急性腎小管壞死可繼發于腎前性急性腎衰的現患疾病，在多數情況下，當潛在的病因沒有得到迅速和適當的糾正時，可能會發生急性腎小管壞死；同樣，某些藥物的直接腎毒性以及碘造影劑可能會引起HIV感染者腎小管壞死[4]?？鼓孓D錄病毒藥物腎毒性的機制主要是近曲小管上皮細胞轉運蛋白功能異常、線粒體毒性及腎小管晶體沉淀。在大多數情況下，涉及腎毒性的藥物是核苷類逆轉錄抑制劑(NRTIs)，特別是替諾福韋(TDF)和蛋白酶抑制劑(PIs)[7]。TDF誘導毒性可能導致腎小球近端小管細胞損傷和功能障礙，表現為范科尼氏綜合征(Fanconi syndrome)，甚至急性腎小管壞死，這些情況均有可能進展為CKD[8]。在一定pH條件下，PIs[主要是茚地那韋(IDV)和阿扎那韋(ATV)]在尿液中溶解度降低，這可導致晶體尿和腎小管梗阻發生[9]。非抗逆轉錄病毒藥物腎毒性主要機制包括: 碘造影劑、氨基糖甙類藥物、兩性霉素B、萬古霉素等藥物的直接腎毒性；血液動力學機制：在某些情況下,非甾體抗炎藥或ACEI/ARB等可導致GFR下降或結晶尿產生。另外，一些藥物如抗生素或非甾體抗炎藥可能引起導致急性腎損傷(AKI)的免疫過敏反應，而發生免疫過敏性間質性腎炎[4]。

2 HIV/AIDS相關性腎臟疾病病理特點

HIVAN典型病理表現為塌陷的局灶節段性腎小球硬化(FSGS)，通常表現為大量蛋白尿，可快速進展到ESRD；研究顯示APOL1基因在FSGS的發展過程中扮演了關鍵角色，被稱為HIVAN易感性基因，其兩種隱性變異主要存在于非洲人群和非裔美國人群。腎免疫熒光通常表現為非特異性免疫球蛋白M(IgM)和補體C3，未觀察到免疫復合物沉積，這在鑒別診斷中很重要。HIVICK主要在歐洲國家被觀察到，其腎臟病理表現是多種多樣的，IgA沉積誘導的腎小球腎炎是歐洲HIV感染患者中最常見的免疫復合介導性腎病之一。HIVICK的臨床表現通常很明顯，包括肉眼血尿、水腫、急性腎衰、嚴重高血壓等，但也有一些患者臨床癥狀輕，如非腎病性蛋白尿、鏡下血尿或腎功能緩慢惡化。免疫過敏性間質性腎炎病理特征是腎間質彌漫性嗜酸性粒細胞浸潤，腎活檢是確診的唯一形式[4-5]。

3 HIV/AIDS相關性腎臟疾病相關危險因素

HIV感染患者腎臟疾病可表現為急性腎損傷(AKI)或CKD兩種類型。AKI存在于6%的HIV感染患者中，并與27%的死亡率相關[10]。因此，建議在住院期間密切監測腎功能，尤其是重癥疾病患者。一般來說，AKI通常是可逆的，其發病的危險因素與一般人群相似：高齡、既往原發病史、CKD、敗血癥、嚴重的全身疾病、急性和慢性感染，以及暴露于抗逆轉錄病毒藥物和治療機會性感染的其他藥物。免疫缺陷也被認為是AKI的重要危險因素。其他因素如脫水、嘔吐、腹瀉、低血壓、非甾體抗炎藥或一些這些因素的組合有時會導致腎功能惡化,如果這種狀況持續下去,就可能進展為CKD[11]。HIV感染者的CKD流行病學情況依賴于研究人群，國外研究報道，在不同的艾滋病毒人群中，當考慮到尿蛋白的存在和腎小球濾過功能下降時，CKD1～5期的患病率為15%～24%[12]。我國HIV感染合并慢性腎臟病患者管理專家共識中指出：我國HIV感染者的CKD患病率高達16%～18%[13]。HIV感染人群中與CKD相關的風險因素主要包括高齡、高血壓(HBP)、糖尿病(DM)、遺傳因素、黑人群體、乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)聯合感染、低CD4+T細胞計數、高HIV病毒載量、CKD家族史以及潛在的腎毒性藥物的使用[12]。一項亞洲人群的研究顯示：對于HIV-1感染的亞洲低體重患者，包含TDF的ART方案與CKD發展和較快的eGFR下降相關，表明低體重是TDF腎毒性的一個危險因素，TDF與CKD的發展有關[14]。有研究顯示，在美國非裔HIV感染者中，種族是CKD和ESRD的重要決定因素，而潛在可改變的風險因素，如社會經濟地位低下是導致CKD和ESRD的額外風險[15]。相反，ART治療后CD4+T細胞恢復和血漿病毒載量抑制，與CKD風險降低相關，提示HIV早期診斷和及時進行高效聯合抗逆轉錄病毒治療(HAART)可能減輕CKD患者的負擔[16]。

4 HIV/AIDS相關性腎臟疾病的治療

HIVAN的治療包括ART，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和糖皮質激素。未行ART治療的HIVAN患者的臨床過程是不利的，可能快速進展為腎衰竭，需要在診斷的第一年進行透析，死亡率很高。所以診療指南建議，當HIVAN被診斷出來時，無論患者的病毒學和免疫狀況如何，都要進行ART治療。與其他腎病患者相比，ACEI或ARB阻滯腎素—血管緊張素系統(RAS)可以誘導HIVAN患者的抗蛋白尿和腎保護作用，這可能會延緩腎功能衰竭的進展。盡管一些小型臨床試驗已經顯示出了糖皮質激素的好處，但它只在那些患有進展性腎病的患者中使用。免疫過敏性間質性腎炎治療的主要措施是及時停藥，短期服用類固醇(4～6周)有利于腎臟功能的完全恢復[4]。對于HIV感染患者合并CKD的治療，建議將適用于一般人群的CKD標準療法用于預防艾滋病患者的CKD進展，包括適當管理心血管疾病危險因素，如蛋白尿、糖尿病、血脂異常和血壓控制。建議避免腎毒性藥物以保存腎功能。如果CKD進展到ESRD，HIV患者腎臟替代療法的生存率與其他腎臟疾病患者相似，而血液透析或腹膜透析的選擇似乎并不影響生存。滿足條件的患者可以接受移植腎移植[5]。近年來，HIV感染者中腎臟替代療法應用的原因已經發生了變化，在艾滋病早期，與HBV和HCV相關的HIVAN和腎病是最常見的原因，與使用藥物和合并疾病(主要是DM和HBP)相關的原因有所增加[17]。近年來隨著干細胞療法，3D打印與干細胞移植相結合的技術以及細胞—脫細胞支架技術的發展，研究者不斷探索新的治療慢性腎病的手段，張超等通過動物實驗提示尿源干細胞可能對慢性腎病患者的腎功能有改善作用，管勇等在動物實驗中利用胚胎干細胞獲得了有一定形態結構及功能、可以移植的再生腎臟，但其作用機制和優化的治療手段仍需要進一步的研究[18-20]。