兒童臨床試驗倫理要素與受試者保護機制研究*

張 姝 盧仲毅 史文俊 甘 芹 冉素娟

①重慶醫科大學附屬兒童醫院科研處 重慶 400013

②重慶市衛生健康委員會機關黨委 重慶 401147

③重慶醫科大學公共衛生與管理學院 重慶 400016

臨床試驗是生物醫學研究中必須且風險較高的研究方法，國家衛生健康委員會2016年5月、2017年5月公布71種藥物納入鼓勵研發申報兒童藥品清單，以兒童為受試者的臨床試驗迎來巨大的機會。兒童并非成人的簡單縮影，需開展研究促進兒童健康；同時兒童心智發育不成熟，不能充分表達自身的利益需求，行為能力欠缺，在臨床試驗過程中各種權利更易受到侵害[1]，且受到侵害后其生理、心理影響持續的時間更長，后果更嚴重。本研究用德爾菲法分析兒童臨床試驗倫理考量的特殊要素，探討和構建兒童受試者保護特殊規則。

1 臨床試驗方案設計應充分體現受試者風險-受益評估與兒童的特殊保護

臨床試驗方案是描述背景、理論基礎、目的、設計、方法和組織等內容的文件[2]，倫理委員會通過方案了解受試者保護措施，保護受試者的安全和權益[3]。因此，方案和基于方案的風險-受益評估是兒童受試者保護的基礎。

首先，兒童受試者的風險-受益評估應基于方案，充分評估試驗目的對兒童的個體預期受益或社會受益，重點關注最小風險和兒童的特殊風險。通常情況下，不大于最小風險是各國涉及兒童的臨床試驗倫理規范和國際指南的基本原則[4]，《美國聯邦法規》中的45CFR46條款指出: 最小風險意味著預期的傷害或不適的概率和程度不比日常生活中所遇到的或是進行常規身體、心理檢查或測試的更大。國內也有學者對兒童最小風險的具體干預措施進行了有益的探討[5]。兒童參與大于最小風險的研究，則應考慮其風險不大于與疾病相當的醫療風險且有直接受益。

其次，方案評估要特別注意研究對象的不可替代性及風險、痛苦最小化設計：(1)年齡分層設計。從出生到青春期，兒童各器官由不穩定、不成熟向穩定、成熟的狀態發展，藥物體內代謝隨成長急劇變化。應充分考慮不同年齡段生理、藥理、毒理、心理的差異分段設計，遵循循序漸進原則，獲得大齡組安全、有效性數據后開展低齡組研究。新生兒、3周歲前嬰幼兒腎功能低下，肝功能不成熟，常規劑量易發生蓄積中毒，且低齡兒童起病急驟、病情變化快、臨床表現不確切、患兒難以描述[6]、不能表達自身感受及參與研究意愿，除非該年齡段特有疾病與健康問題，不應納入其作為受試者。(2)減少兒童參與研究的暴露和風險。第一，盡可能利用成人數據外推，強調最小樣本量。第二，特別關注兒童獲得當前環境下最佳治療，嚴格限制安慰劑設計，只有無確切證據證明常規療法有效性或有明確嚴重高發不良反應、試驗干預手段是附加治療，或試驗目的是研究疾病進程且疾病進程不明確等情況下慎重考慮安慰劑對照。(3)遵循痛苦最小化原則。核磁共振、穿刺、多次抽血、X射線檢查等常規操作可能會給兒童心理上帶來不適，甚至可能影響兒童生長發育，應限制侵入性檢測，減少操作次數或試驗步驟，由經驗豐富的兒科臨床工作者實施以減少兒童的痛苦[7]。(4)慎重考慮啟動兒童臨床試驗的時機。一般應經成人安全性和有效性大樣本驗證后啟動，特別是高風險研究，應在充分利用成人數據基礎上開展。尚無確切療效診治手段的研究，風險較低者可與成人同步開展，風險較高者應充分論證必要性經成人安全性、有效性驗證后方可啟動。

2 以兒童受試者家庭為依托的知情同意尚需尊重兒童異議

兒童在臨床試驗中的被動地位決定其知情同意與成人有顯著差別，遵從知情同意書 “信息充分”和知情同意過程 “充分理解”的一般原則基礎上[8]，必須重視到基于受試兒童家庭整體的知情同意包括監護人和受試兒童的知情同意，《赫爾辛基宣言》和我國《藥物臨床試驗質量管理規范》中均有此要求；內容上包括知情同意書與知情同意過程。

首先，知情同意書設計應充分體現兒童臨床試驗特點，一是充分告知納入兒童受試者的原因和數量、涉及的檢查操作、可能增加兒童心理不適的診療過程、可能的遠期生長發育影響等內容，讓監護人充分了解研究的風險和受益。二是按年齡段分層設計。我國《民法總則》第十九條規定8周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，研究包含8周歲及以上兒童時，必須設計兒童版知情同意書，考慮當代兒童認知能力不斷提升的背景，研究包含6歲～7歲學齡兒童時，最好設計該年齡段版本知情同意書。此外，兒童版的知情同意書語言表述要符合兒童理解能力，避免專業術語、用簡短語句、問答形式、配以插圖等。

其次，知情同意過程中，原則上知情同意書應由監護人父母雙方簽署；僅當有合法證明證實父母一方去世或無法確認身份、無民事行為能力等特殊情況下，可考慮單方簽署；尊重不同意方的意見。8歲以上兒童須書面同意，低齡兒童可口頭或書面同意，采用錄音錄像等多種記錄方式。特別注意充分尊重低齡兒童拒絕參與的意見，避免以游樂園、玩具等誘使兒童參與研究；關注監護人的非理性情緒，甚至考慮監護人與受試兒童可能存在的利益沖突。另外，要特別注意核實、存檔受試者與監護人關系的證明文件。

3 倫理委員會建設與審查程序必須考慮兒童臨床試驗的特殊性

從兒童特殊保護角度，倫理委員會除符合國家法定要求外，其組織和審查能力建設應有特殊考慮:(1)委員組成與專業背景：審查兒童臨床試驗項目的倫理委員應當特別考慮兒科臨床、藥學專家的參與。(2)審查形式與主審委員選擇：鑒于兒童臨床試驗的風險，應采取會議審查形式以保證項目充分論證，多中心臨床試驗項目至少組長單位應采用會議審查形式；項目主審至少須有一名兒科臨床醫學背景專家，且會議審查時應有兒科學專業背景委員或兒科專業獨立顧問到會。(3)“受試者與監護人利益沖突”評估的特殊審查程序：因兒童認知水平的局限性，社會賦予了監護人以兒童利益為出發點采取醫療決策的權利和責任[8]，應立足方案關注補償和損害賠償相關內容的描述，避免因監護人原因(如經濟因素等)誘使或脅迫兒童參與研究；原則上不納入智障兒童、社會福利機構兒童參與臨床試驗。

4 建立兒童受試者特別保護機制，完善倫理委員會運行與監管

兒童作為特殊人群一直廣受關注，其生理特點和認知行為能力的特殊性使得兒童臨床試驗風險更高，實施過程更加復雜，各方利益沖突更為突出，亟待建立 “兒童受試者保護機制”。

臨床試驗是探索性質的研究，安全性的不確定是受試者不可避免的風險[9]，面對兒童的特殊性，應從保障兒童受試者安全和促進兒童疾病與健康研究出發，以國際準則、相關法規為指導建立全面、系統、可操作的兒童臨床試驗倫理審查規范，試驗參與各方均應自覺保護兒童受試者，建立多方協作的受試兒童保護機制。第一，研究者是臨床試驗的實際操作者，倫理意識直接關系到受試兒童的安全，建立其與倫理委員會良好的溝通模式，共同保護受試者利益、保障臨床試驗安全[10]。第二，倫理委員會跟蹤監督試驗過程對受試者的保護作用甚至超過了初始審查本身[11]，發揮其獨立評估與監督保護受試者的作用，加強主動監測，通過現場訪視、實地訪談、研究遠期影響的階段性評估等切實保護兒童受試者安全。第三，監護人對項目的了解、兒童風險的警覺、風險與受益的認識等對兒童受試者保護至關重要，知情同意過程須強調受試兒童家庭的充分知情。第四，強化衛生行政主管部門的管理責任，明確主管部門及其監管責任與形式、加強倫理考評、項目飛行檢查、引導敦促行業學會開展倫理研究、探索區域性倫理委員會組織及信息化管理平臺、建立研究項目與研究者信用檔案等。

5 結語

總之，兒童臨床試驗中建立研究者-受試兒童監護人-倫理委員會-行政管理部門-社會各方協同配合的，以臨床試驗方案的科學性、合理性、倫理可接受性為依據，以受試者安全為核心，切實尊重受試者知情同意和公平原則的全面有效的保護機制，保護兒童受試者權益，促進兒童疾病與健康科學研究的發展勢在必行。