血糖波動對糖尿病患者大血管病變的影響與機制

王繼政，劉尚全※，江 旭，黃 婷

(1.安徽醫科大學第三附屬醫院 合肥市第一人民醫院內分泌科，合肥 230000；2.南京醫科大學附屬南京醫院 南京市第一醫院神經內科，南京 210000)

糖尿病表現為血糖升高，但其主要危害是通過急、慢性并發癥影響人類健康，給我國造成巨大的健康負擔。糖尿病患病人數逐年上升，成為危害人類健康的主要慢性病之一。據統計，2015年20～79歲的糖尿病患者約4.15億，其中500萬人死亡，糖尿病導致的全球衛生總支出約為6 730億美元；預計到2040年，20～79歲的糖尿病患者將增加到6.42億[1]。近年來，我國的糖尿病患病率上升趨勢尤為明顯，從1990年至2016年，糖尿病全年患病率從3.7%上升至6.6%[2]。動脈粥樣硬化性血管病是大血管病變的病理生理基礎，是糖尿病的獨立危險因素之一。動脈粥樣硬化病變和心血管疾病的高發病率是糖尿病患者死亡的主要原因，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大多死于大血管疾病[3]。美國糖尿病協會、國際糖尿病聯盟和美國內分泌學會/美國臨床內分泌專家協會為控制糖尿病帶來的危害，提出空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)的目標值，而相較于健康人群，糖尿病患者人群仍有很高的心血管意外風險，致死、致殘的主要原因是動脈粥樣硬化性心血管疾病[3-4]。影響糖尿病慢性并發癥進展的原因主要有兩大類——高血糖狀態和血糖波動。現就血糖波動對糖尿病患者大血管病變的影響與機制進行綜述。

1 血糖波動概念及其對大血管病變的影響

血糖管理是臨床工作中的重點，近年來，血糖波動的概念成為臨床工作的新熱點。血糖波動指血糖水平在高值與低值間變化的不穩定狀態。動態血糖監測系統是新型血糖監測技術，能獲取多項血糖波動性的評價指標，但具有操作較復雜、費用昂貴、有創性、易干擾等局限，使臨床工作中患者依從性不高，未能作為臨床常規使用。2017年，中華醫學會內分泌學分會發布了《糖尿病患者血糖波動管理專家共識》，建議采用比動態血糖監測更為簡便的自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)方法來評估血糖波動水平[5]。國際糖尿病聯盟、美國臨床內分泌醫師協會、美國內分泌協會和美國糖尿病協會等都提出了SMBG作為血糖波動管理方法[6-8]；2019年美國糖尿病協會標準依然強調了SMBG在糖尿病管理中的重要地位[3]。血糖波動的評價方法包括血糖水平標準差，血糖變異系數，血糖波動于某一范圍內的時間百分比、曲線下面積，最大血糖波動幅度，平均血糖波動幅度，日間血糖平均絕對差，日平均危險范圍，低血糖指數等?？刂蒲遣▌訉p少糖尿病并發癥的意義重大，異常的血糖波動對血管損傷影響的相關研究逐漸成為關注熱點并占據重要地位。

糖尿病大血管病變作為糖尿病慢性并發癥之一，主要侵及主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、肢體動脈等，引起冠心病、缺血性或出血性腦血管病、肢體動脈硬化等發生，嚴重影響患者的生活和工作。糖尿病大血管病變最終可發展至大血管終點事件，包括心臟事件(致死性和非致死性心肌梗死、所有類型的旁路移植術和經皮腔內血管成形術、心絞痛、充血性心力衰竭以及由于心臟病或猝死導致的死亡)、卒中以及外周血管疾病(包括間歇性跛行、糖尿病相關的下肢截肢、任何類型的外周動脈旁路或血管成形術以及由于外周動脈疾病導致的死亡)。

雖然在正常人中血漿葡萄糖濃度嚴格控制在小幅度波動的范圍內，但糖尿病患者血糖濃度波動幅度較明顯。臨床工作中，根據糖尿病的血糖管理指導原則，在以HbA1c和日內血糖值來評估血糖控制水平的基礎上，將空腹血糖、餐后血糖、HbA1c和血糖波動評價指標引入，用來評估并發癥風險。一項臨床研究中，糖尿病合并大血管并發癥組的高血糖曲線下面積、平均血糖、餐后2 h血糖、血糖標準差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波動幅度、低血糖發生率均顯著高于無大血管并發癥組，而兩組受試者的空腹血糖和HbA1c值差異均無統計學意義(P>0.05)[9]。另一項研究表明，HbA1c控制良好且伴有下肢血管病變的T2DM患者MAGE值與健康者的差異有統計學意義(P<0.05)[10]。這些研究表明了長期血糖總體水平控制較好的患者血糖波動卻可能較大，并且發生糖尿病大血管病變事件，血糖波動可能是糖尿病大血管并發癥的獨立影響因素。

血糖波動不僅獨立于HbA1c影響大血管病變進展，Ceriello等[11]還發現，波動的血糖比高血糖狀態對內皮細胞產生的損害作用更強，且一定條件下并不取決于暴露的總葡萄糖量。還有研究表明，伴頸動脈硬化的T2DM患者血糖波動程度顯著高于不伴頸動脈硬化組[12]，而T2DM患者的心腦血管意外風險隨著外周動脈粥樣硬化程度的增加而增加[13]。也有研究表明，SDBG、MAGE值異常的T2DM患者組頸動脈內膜中層增厚率分布顯著高于SDBG、MAGE值正常組，超過正常幅度的血糖波動是影響頸動脈內膜中層厚度異常的獨立危險因素[14]，而頸總動脈內膜中層厚度可以預測冠心病事件，且與冠心病的風險因素顯著相關[15]。楊紅霞等[16]發現，MAGE水平是急性心肌梗死患者左心室射血分數和Killip分級的獨立影響因素，表明血糖波動幅度可能與心功能相關。在一項細胞實驗中，與平穩高糖環境培養相比，波動性高糖條件下人冠狀動脈內皮細胞的氧化應激和細胞凋亡作用更強，而冠狀動脈內皮細胞在維持冠狀動脈血管穩態中起重要作用，由此推測，血糖波動可能是糖尿病心血管并發癥的潛在重要危險因素之一[17]?？傊?，這些實驗都表明血糖波動參與T2DM患者大血管血管病變的進程。

2 波動性血糖對大血管病變的影響機制

2.1血管內皮細胞損傷 內皮功能障礙和廣泛的動脈粥樣硬化可能通過增加血小板黏附、聚集和急性事件的發展引起血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)活性升高，vWF活性增加表明患者內皮功能障礙[18]。MAGE與vWF水平顯著相關，即與血管內皮損傷有關，血糖波動水平參與血管病變的進展[19]。反應性充血指數與冠狀動脈粥樣硬化病變和冠心病均具有較好的相關性，反應性充血指數降低可以作為冠狀動脈粥樣硬化病變和冠心病的預測因子[20]。Torimoto等[21]發現，T2DM患者的MAGE水平是自然對數標度反應性充血指數的唯一重要決定因素，提示血糖波動對T2DM患者動脈粥樣硬化性血管病風險起重要預測作用。血管內皮細胞損傷及功能失調作為糖尿病血管并發癥重要影響因素，血糖波動通過損害血管內皮而參與糖尿病患者的大血管病變[22]。

2.1.1氧化應激反應增強 氧化應激是高血糖損害作用的統一因素，與穩定性高血糖相比，波動性高血糖增強細胞氧化應激反應更顯著[23]。血糖波動伴隨血管內皮細胞氧化應激反應，促使血管病變發生，引起一系列相關并發癥[24]。細胞內線粒體水平過量產生超氧化物，可能是相關并發癥的統一解釋[25]。細胞層面的氧化應激反應參與糖尿病患者心血管病變的發病機制，高血糖通過產生過量自由基而誘導氧化損傷，激活與細胞凋亡和壞死相關的死亡途徑[24]。Maeda等[26]發現，間歇性高葡萄糖水平可顯著增加內皮細胞衰老標志物的活性，產生過量超氧化物，促進血管內皮衰老。與穩定性高血糖相比，波動性高血糖還誘導細胞凋亡過程中的應激活化蛋白激酶水平升高，使細胞凋亡的程度更明顯，導致更嚴重的氧化應激反應，促進細胞凋亡[23]。這些研究反映了反復的血糖波動通過加劇氧化損傷機制，增加正常受試者的促炎細胞因子水平，在T2DM患者中誘導內皮功能障礙而參與糖尿病大血管并發癥的進展。因此，波動的葡萄糖誘導血管內皮損傷比體內持續的高血糖破壞性更強，預防氧化損傷可能是糖尿病未來重要的治療策略。

2.1.2抗氧化應激反應受損 較低的抗氧化能力被認為是活性氧損傷細胞的重要機制，可以引起β細胞死亡和內皮功能障礙。谷胱甘肽過氧化物酶是人體內的抗氧化酶，通過消除過氧化氫、脂質過氧化物對抗血管的氧化和亞硝化應激反應，維持血管內皮功能，防止血管損傷[27]。研究發現，內皮細胞暴露于恒定高葡萄糖后，谷胱甘肽過氧化物酶1增加，而暴露于波動性葡萄糖的內皮細胞上調微RNA-185而致谷胱甘肽過氧化物酶1反應缺陷，抗氧化反應減弱，導致血管暴露于潛在的損傷環境中[28]。波動性葡萄糖較恒定高葡萄糖的抗氧化能力下降，細胞受損更嚴重。最近有研究表明，波動性葡萄糖表達的微RNA-21能誘導CCM1基因缺失，干擾超氧化物歧化酶2表達，并影響抗氧化反應系統，導致線粒體功能障礙，可以認為是氧化應激誘導的損傷標志[29]。因此，控制血糖波動可以抑制微RNA-21而保持有效的抗氧化反應，從而避免氧化應激及相關的損傷。

2.1.3炎性因子水平升高 視黃酸受體反應蛋白2是一種新發現的血管活性脂肪因子，在病理條件下可能會促進內皮功能障礙和血管炎癥，參與血管病變的發生和發展，引起動脈粥樣硬化[30]。而研究發現，T2DM患者合并大血管病變組的血清炎癥細胞因子(轉化生長因子-β、白細胞介素-6和單核細胞趨化因子1)水平高于單純T2DM患者組和血糖正常組，且視黃酸受體反應蛋白2水平與炎性因子(轉化生長因子-β、白細胞介素-6)水平呈正相關，提示炎性因子可能促進T2DM患者大血管病變進程[31]。C反應蛋白是與糖尿病相關的炎性指標，與動脈粥樣硬化及心功能不全相關。周維等[32]研究發現，T2DM合并心功能不全患者的血清高敏C反應蛋白水平與血糖波動參數、心功能指標均具有相關性，T2DM患者血糖波動參數與心功能指標具有相關性，提示血糖波動可能通過誘發、加重炎癥反應引起血管內皮細胞損傷、心肌細胞缺血缺氧，導致心功能不全。彭永等[33]發現，T2DM患者的高敏 C反應蛋白水平與血糖波動參數呈正相關，與單純T2DM患者相比，合并下肢血管病變的T2DM患者的血糖波動參數、高敏反應蛋白水平均更高，說明血糖波動可能通過加劇炎癥反應參與下肢血管內皮細胞損傷，最終導致下肢血管病變。

2.2平滑肌細胞增殖、凋亡異常 血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)在早期血管形成和穩定中起關鍵作用，高葡萄糖環境可以促進VSMC遷移、增殖并抑制其凋亡，引起血管基底膜變性、重塑，導致血管病變發生[34]。不僅如此，研究還發現，間歇性高葡萄糖誘導培養的VSMC與正常葡萄糖相比，骨橋蛋白表達顯著增加，促進VSMC黏附、增殖和遷移等，加速糖尿病的動脈粥樣硬化形成的過程[35]。另外，波動性高葡萄糖培養的VSMC與持續性高血糖相比，呈現增殖活性增強、G0/G1期細胞百分比顯著降低和Bcl-2/Bax比值顯著增高的趨勢，即波動性高葡萄糖促使G0/G1期VSMC向S1轉變，抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白比值升高，不僅促進VSMC增殖，且能抑制其凋亡，對動脈粥樣硬化病變的影響顯著[36]。

2.3止血、凝血機制 vWF、E-選擇素被認為是血管內皮損傷的標志，血小板聚集功能、血小板膜糖蛋白是血小板聚集、活化的指標。研究發現，T2DM患者血清vWF和E-選擇素水平與MAGE呈顯著正相關，外周血血小板聚集功能和血小板膜糖蛋白表達水平與MAGE呈顯著正相關，可以認為血糖波動與血管內皮細胞損傷和血小板活化均有相關性[19]。另一臨床研究表明，血糖波動較大的患者組與血糖波動較小組相比，反應血液高凝狀態的凝血酶原片段F1+2和反應血管內皮損傷的vWF、凝血酶調節蛋白水平均顯著增高，即血糖波動水平與血管內皮受損和凝血功能均顯著相關[37]。李云程等[38]發現，SDBG增大可能是纖維蛋白原升高的危險因素，纖維蛋白原可能與糖尿病血管并發癥相關；由此推測，血糖波動與血小板活化及血管內皮損傷聯系密切，可能通過損傷血管內皮細胞暴露內皮下膠原，使內、外源凝血途徑激活，刺激血小板活化，最終損傷血管，導致血管病變；血糖波動還能誘導炎癥反應形成高纖維蛋白原血癥，造成血液高凝狀態，且纖維蛋白原通過促使血小板聚集、形成血栓，引起大血管并發癥發生。

3 小 結

動脈粥樣硬化病變的機制復雜，包括糖代謝異常、脂質浸潤、內皮損傷、炎癥反應、基因易感性等。而血糖波動密切參與糖尿病大血管病變的進程，血糖波動與動脈粥樣硬化性血管病發病機制的相關性研究在基礎和臨床研究層面均成為熱點。影響血糖波動的因素較多且不易控制，如何實現平穩降糖、減少血糖波動幅度，仍是糖尿病治療工作中亟待解決的問題。在今后的糖尿病降糖治療方案中，不能僅以空腹、餐后血糖值和HbA1c值達標為目標，還需要在共同決策、綜合評估的基礎上進行個體化、精細化管理，實現最大化降低血糖波動，嚴格防控糖尿病患者大血管相關并發癥。