妊娠合并血小板減少的病因及圍生期管理

陳 曉，鄒紅蘭，史嬌陽，孔 祥

(1.大連醫科大學,遼寧 大連 116044；2.揚州大學臨床醫學院,江蘇 揚州 225001)

隨著二胎政策及圍生期管理的不斷完善，妊娠合并血小板減少的發病率呈上升趨勢，據相關研究表明，妊娠合并血小板減少的發病率約為11.6%，是繼貧血后妊娠合并血液病的第二大病因[1]。女性正常妊娠期間由于血液稀釋、外周組織消耗增加和高凝狀態(血栓素A2水平較高)，血小板計數可表現為生理性下降，其血小板減少的程度較輕，對母親和胎兒無不良影響，但病理性血小板減少將影響母兒妊娠結局，常見的不良影響有流產、早產、母體紫癜、貧血、感染、產后出血、胎兒宮內窘迫、新生兒貧血、新生兒血小板減少、顱內出血等，對妊娠及分娩造成一定的風險，嚴重時甚至會危及母嬰生命安全[2]。因此，妊娠合并血小板減少的問題值得關注。在妊娠合并血小板減少病例中，發病率最高的是妊娠期血小板減少癥(gestational thrombocytopenia，GT)，約占總發病數的75%[3-4]，其次是高血壓疾病，約占20%[5]，再者是免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)，占3%～4%[6]。而其他病因引起血小板減少在妊娠期間較罕見。現對妊娠期血小板減少發生的原因、臨床結局和管理等進行綜述。

1 病因分類

1.1GT GT是孕期血小板減少疾病中最常見的類型[3]，其病因尚不完全明確。王暉和石斌婭[7]利用酶聯免疫吸附法和流式細胞術對GT患者進行淋巴細胞亞群及下游細胞因子的檢測，結果顯示GT患者體內淋巴細胞亞群的比例及下游細胞因子 γ干擾素、白細胞介素-17的表達水平與正常孕婦比較差異有統計學意義。GT的發病可能與人類免疫系統異常存在關聯，免疫細胞比例失調引起血小板減少，GT患者體內淋巴細胞亞群所占比率及下游細胞因子白細胞介素-17、γ干擾素的表達水平與正常者比較差異有統計學意義，對淋巴細胞亞群及下游細胞因子進行檢測有助于臨床上診斷GT。GT患者孕前無血小板減少情況，一般在妊娠中晚期表現出血小板減少，但血小板計數一般很少降至70×109/L以下[8]。孕期診斷GT面臨的一個挑戰是診斷標準的還包括產后數據，即血小板減少癥在產后完全消退，且GT孕婦新生兒的血小板計數正常[9]。

1.2ITP ITP是一種與免疫相關的血小板減少癥，由于特異性IgG抗體與血小板膜糖蛋白復合物結合，使脾臟中循環的血小板數量減少。ITP患者血小板減少的程度通常低于100×109/L，其臨床癥狀與血小板水平直接相關。患者可完全無癥狀或出現瘀斑、瘀斑、紫癜、牙齦出血或月經過多，與妊娠期血小板減少不同，ITP可發生在妊娠期的任何時段[10]。當孕婦血小板計數<100×109/L時，GT和新發的ITP常在孕期的發生時間以及臨床癥狀上存在重疊，導致兩者的鑒別診斷較困難，國外學者認為，孕28周前出現血小板減少以及血小板計數低于50×109/L，可作為GT與ITP的鑒別診斷，兩者聯合診斷ITP的靈敏度為96%，特異度為75.8%[11]。此外，大多數患有ITP的孕婦在孕前可能有血小板減少的病史或其他免疫性疾病。同時產后血小板計數不能自發地改善，激素或靜脈注射免疫球蛋白治療有效也有助于ITP的診斷[12]。

1.3子癇前期/Hellp綜合征 妊娠期高血壓疾病是全球范圍內嚴重威脅母嬰健康的疾病,近年來發病率明顯呈上升趨勢，中國該病的發生率為5%～12%，而全球因該病造成孕產婦死亡數占孕產婦死亡總數的10%～16%，是除產后出血外另一個導致孕產婦死亡的常見原因[13]。妊娠期高血壓疾病(子癇前期、子癇、Hellp綜合征)是引起妊娠期血小板減少的第二大病因。子癇前期是一種系統性疾病，表現為妊娠20周后新發高血壓(≥140/90 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，至少累及一個系統，如心、腎、肝、神經、胎兒或血液學系統。將近一半子癇前期患者血小板計數低于150×109/L[14]，全身小動脈痙攣是基本病理變化，血管內皮細胞受損害，導致縮血管擴張血管物質如一氧化氮、前列環素I2合成減少，而縮血管物質如內皮素及血栓素2等合成增加，從而導致縮血管物質及擴血管物質比例失調，同時，由于胎盤缺血受損而引起血小板聚集。Hellp綜合征是子癇前期的嚴重表現，發生Hellp綜合征的子癇前期患者有10%～20%[15]，主要表現是血管內溶血、血小板減少及肝酶升高，常伴有右上腹或上腹痛，而高血壓和蛋白尿可能是輕微的或不存在，主要發生在妊娠晚期，有30%的婦女可能在產后48 h至7 d出現[16]，其圍生期死亡率高，為7%～34%[15]。值得關注的是，如果Hellp在產后3 d后癥狀沒有得到改善，進一步惡化，或產后7 d以上發病，抑或伴有持續或惡化的神經或腎功能障礙，則需要進行替代診斷，如原發性血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)[17]。

1.4其他 除以上3種疾病外，TTP、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)、溶血性尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)、彌散性血管內凝血等也會引起孕婦血小板減少，雖然這些疾病的發病率較低，但病情均較危重。據報道，在全球范圍內，妊娠相關TTP的死胎率約為40%，主要原因是胎兒宮內死亡、自然流產和早產。宮內胎兒生長受限和死亡的主要病理生理機制可能與胎盤缺血有關[12]。在缺乏治療的情況下，TTP和HUS均能直接對胎兒和產婦產生嚴重后果，因而早期診斷非常關鍵。因此，每例出現血小板減少癥和微血管病性溶血性貧血的孕婦在未明確病因前均需優先考慮TTP或HUS的可能[5]。血栓性微血管病是TTP和HUS的病理生理機制，這兩種病理狀態難以區分。其中TTP的定義是由微血管病變溶血性貧血、血小板減少癥、發熱、神經學表現、腎損害等組成。5%～25%的TTP是由妊娠引起[12]。AFLP的發病率較低(1∶7 000～1∶20 000)，在妊娠晚期病情比較嚴重。臨床表現如腹痛、惡心、嘔吐、厭食癥，再加上一些特殊的實驗室改變，如嚴重低血糖、高尿酸血癥、轉氨酶明顯升高、腎損害伴肌酐升高、血壓在正常范圍內，即可診斷為AFLP。急性脂肪肝導致的血小板減少減少情況比較嚴重，一般都低于20×109/L[5]。另外還有彌散性血管內凝血、血管性血友病ⅡB型、與藥物有關的血小板減少癥等。

2 圍生期管理

2.1孕期治療 不同病因引起的妊娠合并血小板減少程度及孕期管理有所不同，妊娠期血小板數量是一個動態變化過程，孕期需定期監測血小板計數，而治療與否主要取決于孕婦的出血風險。GT一般不需要特別的干預，必要時可適當應用糖皮質激素類藥物以提高血小板計數。治療血小板減少的一線藥物潑尼松一般情況下是安全的，但其可誘發或加重妊娠糖尿病、產婦高血壓、骨質疏松癥、肥胖和精神錯亂等。潑尼松是由胎盤代謝，有研究表明，胎兒腎上腺發育不良、唇腭裂發生率的小幅度增加與孕早期大劑量使用潑尼松有關[18-19]，故在孕早期應慎用。在血小板嚴重減少癥的病例中，尤其是妊娠中期，如果替代療法無效，脾切除術是安全可行的。脾切除前免疫接種在妊娠期間是安全的，因為所需的疫苗都是滅活的。若孕婦分娩前的血小板計數低于50×109/L，可預防性地輸注一定單位的血小板，短期迅速提高血小板數量以適應分娩需要[20]。輸注血小板可短期內升高血小板計數，但該治療并不適用于ITP。另外，妊娠不會導致ITP惡化，但在某些情況下可能會對胎兒和產婦產生不利影響。雖然ITP發生率較低，但自發性出血是產婦主要的風險，尤其是血小板計數低于20×109/L時。若孕婦血小板計數低于30×109/L、有癥狀或須行侵入性手術時，建議在36周前使用類固醇類藥物或丙種球蛋白[12]。子癇前期并發血小板減少的孕期管理需密切監測血壓、尿蛋白、血常規及臨床表現，其治療較為復雜，當血小板計數≥50×109/L時，治療著重于子癇前期,其原則主要為解除血管痙攣、鎮靜、降血壓、呋塞米、擴張血容量和適時終止妊娠；若血小板計數<50×109/L，或有出血傾向時，除治療子癇前期外還應需積極改善血小板數量，在解除痙攣、降血壓等基礎上聯合使用應用糖皮質激素，其不僅可促進胎肺成熟，還可改變血小板脆性；若需立即終止妊娠，可輸注血小板、血漿等血制品[21]。目前仍沒有足夠的依據表明血漿置換或血液透析在Hellp綜合征治療中的價值，必要時需及時終止妊娠。TTP/HUS患者的一線治療方法是盡快進行血漿置換和新鮮冷凍血漿的注射。血漿置換需反復進行直到血小板計數和乳酸脫氫酶達到正常水平。對于同時合并腎臟損害的孕婦，可能還需要行臨時透析。Eculizumab已通過美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療補體介導的HUS。妊娠期間，Eculizumab在陣發性夜間血紅蛋白尿癥中證明了其有效性及安全性，臨床應用的主要問題是高額的費用和小的奈瑟球菌感染風險，治療前需要接種高成本的疫苗[22]，因而該藥的推廣應用具有一定的挑戰性。AFLP一般急性起病，其治療主要包括支持性措施(液體和葡萄糖治療，糾正凝血功能)和立即終止妊娠。

2.2分娩方式選擇及并發癥 妊娠合并血小板減少的孕婦，如果單純就血小板減少而言，并不是剖宮產的指征，陰道試產抑或行剖宮產終止妊娠，母兒結局并沒有不同，但不同的分娩方式，對血小板的要求也不同。目前普遍認為，當血小板計數高于30×109/L，陰道分娩是安全的；剖宮產術的血小板計數應不低于50×109/L認為是安全的；而硬膜外麻醉安全的血小板低值仍有爭議，一般來說，硬膜外麻醉后硬膜外血腫的總體風險很低[23]，Cochrane分析中也沒有發現在硬膜外手術前比較不同血小板計數閾值的任何研究[24]，但大多數指南認為，參考范圍為(75～80)×109/L[25]。當血小板計數低于20×109/L時，發生自發性出血的概率較大，一旦低于10×109/L，出血的風險將增加[5]。因而，妊娠合并血小板減少孕婦的分娩方式主要根據產科因素和醫院的醫療水平而定，也可根據臨床癥狀及血小板計數等適當放寬剖宮產指征[26-27]。

2.3對新生兒的影響及產婦分娩后管理 妊娠合并血小板減少產婦產后需密切關注陰道出血情況，有研究顯示，妊娠期高血壓綜合征引起的產后出血量較其他病因的出血量多，可能在此類患者血液循環中存在某些因子參與介導母體血管功能障礙及血管內皮細胞損傷的發生[28]。GT通常在產后幾天到2個月內恢復正常，這種母體血小板的減少與胎兒血小板減少無關[8]。ITP孕婦體內的IgG抗糖蛋白血小板抗體能穿過胎盤，引起新生兒血小板減少癥(風險估計為5%～10%)[29]，但有研究表明[30]新發ITP患者與GT患者導致的新生兒血小板減少率比較差異無統計學意義。ITP孕婦與其胎兒的血小板水平沒有直接相關性，母親的治療有效并不能保護胎兒不出現新生兒血小板減少癥[5]。ITP孕婦的新生兒在出生時應監測血小板，最好每日監測，血小板的低值一般出現在產后2～5 d[25,29]。當新生兒的血小板計數低于50×109/L時，顱內出血的風險為0.5%～1.5%。頭顱超聲是在沒有癥狀的情況下仍建議的輔助檢查。當血小板計數在(30～50)×109/L時，應使用丙種球蛋白進行預防性治療。血小板計數低于30×109/L時，推薦靜脈輸血小板聯合丙種球蛋白治療[31]。子癇前期及Hellp綜合征并不會引起新生兒血小板減少，但母體全身小血管痙攣易導致胎兒生長受限、羊水過少、早產、胎兒窘迫、胎兒神經系統損害、胎兒死亡等，適時終止妊娠是必要的。其他類型的血小板減少對新生兒的影響較小。

3 展 望

妊娠合并血小板減少的分類有多種，不同病因導致的血小板減少的臨床表現有一定的重疊性，但圍生期管理及母兒預后具有很大差異，對于這些疾病的鑒別還有待進一步研究。孕期管理應嚴密監測原發病，有治療指征時應積極給予相關治療，使整個妊娠過程的血小板處于相對安全水平，以盡量減少母兒并發癥。圍生期應增加產檢次數，根據病情程度及產科情況綜合考慮，做好分娩計劃，選擇合適的終止妊娠時機及分娩方式，產后嚴密監測產婦出血情況，積極預防產后出血。為改善母嬰結局，早期診斷及鑒別不同類型的血小板減少具有重要意義，而針對非妊娠特異性疾病導致的血小板減少情況，其診斷和治療必要時可進行多學科協作，最佳處理需要產科醫師、血液學家、產科麻醉師和新生兒專家的合作[32]。有研究表明，監測胎兒臍血流比值在臨床上對該類孕婦終止妊娠時機的選擇具有一定的指導意義[33]，但尚需要大量的數據進行佐證。