頭孢類抗菌藥物皮膚敏感試驗國內外狀況

吳 敏 張 志

廣西柳州市中醫院 545001

頭孢類抗菌藥物是臨床應用較為廣泛的一類廣譜半合成抗生素，屬于β-內酰胺類抗菌藥物，其母核由頭孢菌素C裂解獲得的7-氨基頭孢烷酸構成。因其抗菌譜廣、安全性好、過敏反應發生率低，獲得了臨床醫生的認可和青睞，是抗感染治療時不可或缺的一類藥物[1]。但是伴隨著頭孢類抗菌藥物的大量使用，過敏反應的現象也不斷上升，而過敏反應嚴重影響患者的用藥安全，個別患者甚至出現過敏性休克致死，現今臨床多在應用頭孢類抗菌藥物前進行皮膚過敏試驗來減少其過敏反應的發生[2-3]。

但目前我國臨床上一直未能就頭孢菌素使用前是否必須做皮試達成一致，也一直未見有頭孢菌素類皮膚敏感實驗指南，因此，是否必須進行皮膚敏感試驗在行業內一直存在爭議。本文根據近年來國內外的相關研究，針對頭孢類抗菌藥物皮試的問題進行綜述，以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 頭孢類抗菌藥物皮膚敏感試驗的現狀

目前，在臨床抗菌藥物應用中，頭孢菌素還是占據了第一位，仍然是應用最廣泛的基礎性抗菌藥物[4]，而對于頭孢菌素類藥物主要的不良反應之一過敏反應的預防，臨床上仍然沒有形成統一的標準，這在頭孢類抗菌藥物應用的規范化管理上顯得比較混亂。2015年版《中華人民共和國藥典》未明確指出用藥前是否需要進行皮試試驗[5]，第17版《新編藥物學》也對頭孢菌素用前是否要做皮試，無統一規定，但同時又指出若藥品說明書中規定用前須皮試的應按說明書執行[6]，喬慶月[7]查閱多種頭孢類抗菌藥物說明書后發現，并非所有的頭孢類抗菌藥物說明書均要求皮試，有的明確注明使用前必須皮試，而大多數藥品說明書中只注明對青霉素過敏者“慎用”，對頭孢菌素過敏者禁用。

在國際上，頭孢類抗菌藥物使用前是否一定需要進行皮試，也尚存爭議，目前美國和大部分歐洲國家并不進行皮試，而日本和北歐的一些國家仍規定進行皮膚過敏試驗[8]。但近年日本來又出現了取消皮試的聲音。

目前，越來越多的專家學者對頭孢類抗菌藥物皮試的必要性和預測價值也提出質疑。但是與之相關的科研數據的缺乏和個別皮試敏感與否的不確定性，導致這一爭議也一直無法得到明確的結論[9]。

2 頭孢類抗菌藥物過敏反應的機制

過敏反應的本質是一種抗原抗體的變態反應，研究發現頭孢類抗菌藥物本身并不引起過敏反應[7]，其化學結構上屬于β-內酰胺類抗生素，以7-ACA為母核，含有7位的R1取代基和3位的R2取代基，研究表明引發過敏反應的過敏原的主要抗原決定簇是(1) R1側鏈上的噻唑基，(2)β-內酰胺開環后的連接點[10]。而單獨1個分子的β-內酰胺類抗生素是不會引起過敏反應的。當這些高分子雜質及其聚合物進入人體后，被人體降解成高度反應的代謝產物而具致敏活性，聚合成半抗原或全抗原[11]。抗原與抗體的相互作用，從而導致組胺、慢反應物質緩激肽和乙酰膽堿等活性物質的釋放，進而引起血管通透性增加，支氣管平滑肌收縮、微循環障礙等一系列過敏反應癥狀[12]，此外，該類藥物引起的過敏反應機制還與藥品的純度密切相關，如生產、使用過程中混入的其他雜質蛋白及其聚合物等等，因此，非同廠的和非同品同規的致敏性也不完全相同，甚至同一廠家不同批次的致敏性也不完全相同[10]，因此，若必須進行頭孢菌素類藥物皮試，亦應以原藥配制皮試為宜。

3 頭孢類抗菌藥物與青霉素交叉過敏的反應機制與發生率

頭孢菌素類和青霉素類均屬于β-內酰胺類抗菌藥物，其相似的化學結構使二者存在交叉過敏反應的可能，但是二者化學結構差異主要是由于抗原決定簇不同，而這又直接決定了兩者交叉過敏反應發生概率很小。

黃潔[13]研究認為對頭孢菌素類過敏的患者僅有15%左右對青霉素過敏，而反過來是70%。朱榮[14]研究認為預先進行藥敏試驗可使1.92%的患者避免因“無青霉素過敏史”而發生頭孢菌素過敏，同時又可使 91.53% 的患者雖有“青霉素過敏史”但仍可繼續使用頭孢菌素。王裕珍等[15]對937例進行頭孢類抗菌藥物皮試情況分析認為，即使對青霉素不過敏者，在使用頭孢類抗菌藥物前也須選擇擬用藥物皮試，以確保用藥安全減少或避免可能的醫療糾紛，這也側面驗證了黃潔、朱榮的研究。Solensky R[16]研究發現青霉素類與頭孢菌素類的交叉過敏反應發生率，在未進行青霉素皮試的發生率低于1.0%，其中嚴重交叉過敏反應低于0.1%，在青霉素皮試陽性患者中交叉過敏反應發生率低于2.0%。

4 頭孢類抗菌藥物皮試液的選擇、配制及濃度選擇

《中國國家處方集》(2010版)[17]指出，為慎重起見和對患者安全負責，建議應用前做皮試，并提示應用原液皮試。《頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識》也同樣建議，如進行頭孢類抗菌藥物皮試，必須使用原液[18]。

目前，頭孢菌素類藥物皮試液濃度暫無統一標準，其中《藥物手冊》、《臨床藥物學》以及《新編常用藥物手冊》建議濃度為500μg/ml，而《新編藥物學》建議濃度為300μg/ml[5]。試液濃度太低也容易出現假陰性結果，為保證皮試結果的穩定，減少假陰性結果，建議濃度為500μg/ml。配制方法及濃度：取擬用藥(頭孢菌素類)1支與氯化鈉注射液10ml按比例溶解稀釋，再取該溶液再溶解稀釋，直到得到500μg/ml的濃度，每次稀釋之前需將藥液搖勻，現配現用，在使用劑量上各個醫院和教科書上均以注入0.1ml為準20min后觀察結果[10]。皮試液濃度以不造成局部刺激為原則[19]。

5 頭孢類抗菌藥物皮試結果與過敏的關系

Yoon等[20]研究發現頭孢菌素皮試的敏感度為0%，特異度97.5%，陽性預測值0%，陰性預測值99.7%，認為頭孢菌素皮試在臨床中沒有操作價值。

日本勞動厚生省藥事食品衛生審議會專家同樣認為：皮試驗不能有效預測過敏反應，相對真正過敏假陽性結果居多，因果擇藥讓很多患者失去使用試藥的選擇權，常規進行皮試并無意義，相對于皮試，詳細詢問病史、早期密切觀察過敏反應，發現問題立即采取措施反而比皮試更重要[1]。日本勞動厚生省醫藥食品局于2004年9月宣布：刪除頭孢菌素類抗生素說明書中“重要注意事項”中進行皮試的建議，增加詳細詢問病史、早期發現過敏反應、如出現過敏反應立即采取措施的注意事項。同年，日本化學療法學會臨床試驗委員會皮試研究專項組研究后認為：靜脈給予抗生素時，不存在以預測過敏性休克為目的而進行皮試的相關證據[21]。在美國，無論抗生素的種類如何一般均不進行皮試。藥品說明書中也無皮試相關記載。部分醫療中心出于謹慎，會在免疫專家的指導下對既往有過敏性休克史的患者進行皮內試驗(針刺+皮試)[22]。黃衛娟等[23]在對500例使用頭孢類抗菌藥物的住院患者進行研究，認為影響頭孢類抗菌藥物不良反應以及皮試陽性發生率主要是患者的過敏史。

但我國，由于缺乏相關法律規定和統一標準，醫療機構及醫務工作者出于規避風險和自身的保護考慮，往往在參考過敏史的前提下，主動選擇皮試居多。

6 頭孢類抗菌藥物皮試注意事項

針對臨床上擬皮試患者，皮試前需要做好相關準備，備好急救藥品，仔細詢問患者的藥、食過敏史，解釋皮試目的和意義，取得患者或家屬(意識障礙者)同意后方可進行皮試并做好詳細記錄[24]。(1)正確觀察皮試者的皮試反應。仔細辨別患者是過敏反應還是應激反應，一旦出現過敏反應征兆，應迅速按相關應急預案處理。患者空腹、低血糖、緊張、虛弱、精神萎靡等狀態較差時，易出現心慌、暈厥等應激反應造成假陽性；(2)皮試之前應觀察患者是否有伴有發熱現象，皮膚顏色是否正常，體溫較高時皮膚潮紅，干擾皮試結果的觀測；(3)皮試之前應詢問患者是否有飲酒等現象，此時皮試也容易出現較高概率的假陽性結果。對于部分患者對酒精過敏，飲酒后本身皮膚就會出現過敏癥狀，且此時不適合使用抗生素，也要防止使用頭孢類抗菌藥物出現雙硫侖現象；(4)個別患有皮膚疾病患者，應在正常的皮膚處進行皮試并仔細觀察；(5)個別患者對消毒液本身過敏者，皮試時應擦干消毒液，避免針頭沾染皮試液一塊注射，也易造成假陽性；(6)皮試實施時應準確控制劑量，注射0.1ml標準皮試液，20min后嚴密觀察，不可隨意增減皮試液劑量和縮短觀察時間，以防假陽性出現；(7)不管皮試與否或皮試結果為陰性，首次用藥、有過敏體質或既往有藥物過敏史時，輸注前15min應調低滴數，控制在10～15滴/min并密切觀察，20min后無不適反應則按醫囑調滴速。

7 頭孢類抗菌藥物皮試的經濟學和社會學意義

陶婷婷[25]認為頭孢類抗菌藥物的過敏反應僅為1%左右，發生率極低且大多數屬微過敏反應，停藥即消除，皮試的意義并不大。沈澤堅[26]從經濟學角度研究認為：皮試成本明顯高于通過皮試減少的過敏反應平均成本，說明從經濟學角度去考量皮試給患者帶來較大的經濟負擔。

此外，頭孢類抗菌藥物的皮試與否不僅具有經濟學意義，在社會學上也具備一定的影響，盲目的甚至過度的皮試對患者的精神和身體都造成了傷害，不利于體現以患者為中心的原則，既加劇了矛盾，又不利于構建和諧醫患關系。特別是目前臨床上常見的讓大樣本無過敏反應的患者無甄別的盲目皮試，反而更易因此產生醫療糾紛。

8 討論

目前，國際上近年來日本醫藥品醫療器械綜合機構研究認為在撤銷皮試4年后，總體上使用頭孢菌素類抗生素引起不良反應的報告與撤銷前無區別，認為該類藥物無需進行皮試。同樣，美國和大部分歐洲國家也持相同觀點[1]。2010年美國AAAAI、ACAAI和過敏、哮喘與免疫聯合委員會對此更新了“過敏反應診斷與管理的施行準則”，該準則明確了病史(過敏史)、實驗室檢查和過敏反應對癥治療的重要性[27]。

在我國，臨床上一直未能就頭孢菌素使用前是否必須做皮試達成一致，也一直未見有頭孢菌素類皮膚敏感實驗指南，相關藥學專著、藥典及權威教材等也僅寬范的提到了皮試，未做進一步詳細規范，如2010版《中國國家處方集》規定：用藥前是否進行過敏試驗，請遵照該產品說明書，并仔細詢問患者是否有對其他β-內酰胺類抗菌藥物和青霉素類過敏史，有青霉素過敏性休克史者避免應用頭孢菌素類抗生素[17]。此外，其他權威著作如《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》《抗菌藥物臨床應用指導原則》也未要求頭孢菌素類藥物一定需要進行皮試[28]。而作為專科教材的《基礎護理學(第5版)》卻明確規定頭孢菌素類藥物用藥前需做皮試[29]。針對該現象，國內外大量專家學者對頭孢菌素使用前是否必須做皮試做了大量的研究報道，國內相關權威專家學者也不斷努力達成了共識，這在一定程度上規范了頭孢菌素類藥物的使用。但是作為有法律依據的藥品說明書和藥典尚未能明確進行規定，國家衛生行政管理部門也未明確發文予以統一規范。

一部分專家學者認為皮試意義不大，也更有經濟學意義。對頭孢菌素是否真正過敏，根據皮試結果一方面預測很有限，假陽性干擾較大，即便是出現過敏反應，也是屬于極小概率事件，且其中這些過敏反應也是輕微反應，一般暫停使用皮試品種藥品便可以消退，對患者本身傷害不大，另一方面，多因素導致的假陽性致敏或微致敏的結果出現，有讓一部分患者失去了使用該頭孢類抗菌藥物的權利和預測該藥物帶來的良好療效，而根據皮試結果最先排除的這類頭孢類抗菌藥物反而往往療效是最優的。進而更換其他品種的抗生素則造成了資源的浪費和人力成本的上升，再次的皮試也給患者帶來了精神和感官上的痛苦，甚至會因一次并非嚴謹的藥敏實驗結果長期影響后續抗生素的選擇和治療。而也有研究表明對青霉素過敏的未必會對頭孢類抗生素過敏，反之亦然。皮試可以很好地進行篩選，擴大了藥物范圍，有利于治療。

雖然當前無確鑿證據表明皮試一定能夠準確預測是否出現過敏反應，也沒有具法律意義的行業規范及判斷標準，但為了避免醫療事故，在醫患關系緊張、醫療事故舉證倒置、輿論傾斜的情況下進行皮試，既是醫療機構主動規避風險的措施，也是醫護自我保護的重要手段[28]。

綜上所述，筆者認為在我國當前抗生素的指導使用規程并不完善，醫患關系也相對緊張的形勢下，針對使用頭孢類抗菌藥物是否進行皮膚敏感實驗應權衡利弊，用好這把雙刃劍。(1)針對頭孢類抗菌藥物的過敏反應機制，從源頭上進行純化藥物，優化生產工藝，提高質量標準，嚴格進行質量檢驗，規范儲存藥品條件，縮小國內外同品藥品質量差距，最大化降低人為因素導致的過敏現象。(2)建議頭孢類抗菌藥物生產廠家，規范藥品說明書的相關描述，用詞準確專業，指向性強，避免使用“慎用”之類的模糊用語，打消醫生、護士在實際操作中的困惑。(3)建議國家衛生主管部門，組織業內權威專家學者，制定科學的頭孢類抗菌藥物臨床用藥指南，對現有的頭孢類抗菌藥物品種進行細化，制定標準操作規程，加強行業規范和道德約束，避免過度皮試和盲目取消皮試，制定相關法律法規規范行業風險，指導醫生診療。(4)加強醫護人員的職業培訓，提高護理人員的責任心和安全意識，對在觀察期皮試患者進行嚴密觀察，對皮試現象進行仔細辨別，及時篩選出假陽性結論，為下一步醫生的診斷及后續治療擴寬用藥范圍。(5)加強過敏史病歷建設意識，從源頭上建立一套全面真實的過敏病史，不僅要詳細記錄患者的過敏藥物、食物，更是要詳細的記錄過敏狀態，如：頭孢他啶(皮疹、腹痛、發熱)等，因為詳細的過敏病史有助于醫生在后續的診療進行藥物的選擇，另外也防止某些患者在主訴過敏藥物時的錯誤，相當一部分患者在主訴病情時并不會嚴格區分過敏反應和其他藥物特有的不良反應，這就需要醫生進行甄別。(6)積極開展脫敏治療，對某些過敏體質患者又急需使用相關藥物進行治療時，醫生應當權衡利弊，可采用脫敏療法創建一個臨時免疫耐受的條件為患者逐步脫敏，進而可以安全使用帶有抗原性的頭孢類抗菌藥物進行治療[30]。(7)鼓勵積極開展臨床試驗，加強臨床數據的搜集和分析，發現抗菌藥物過敏反應的個例、特例、群例和規律，特殊病例重點分析。(8)在實際操作過程中，凡使用頭孢類抗菌藥物必須準備好搶救藥物，做好應急搶救措施。因人而異的制定治療方案，既關注患者的病史、過敏史，又要科學合理地選擇抗菌藥物，制定一套合理、有效、經濟的治療方案，確保患者用藥安全。