眼部血流自動調節的研究進展

羅 雪，沈 吟

(武漢大學人民醫院眼科中心，武漢 430060)

正常情況下，眼部血流自動調節是影響微循環的主要因素,可維持視網膜的正常功能。眼球通過眼部血流調節保持相對穩定的眼溫和視網膜灌注壓力以補償眼活動的變化[1]。近年來，人們對眼部血流生理學的研究取得重大進展，根據不同的反應速率，將眼部血流自動調節分為靜態調節和動態調節[2]。靜態自動調節涉及肌源性、神經源性和代謝等多種因素；動態自動調節則與灌注壓的變化有關，眼球外血管系統通過交感神經動態調節眼血流灌注壓[3-5]。現對近年來眼部血流量的評估方法以及眼部血流自動調節的生理機制予以綜述，并對視網膜血液流動的調節機制與眼部疾病的相關性進行總結。

1 眼部血流及解剖

視網膜主要依賴脈絡膜和視網膜血流提供營養。視網膜血流分為高氧和低氧兩種。脈絡膜血管床為視神經提供營養[6]。視網膜循環與腦循環的生理和解剖結構相似，兩者均無自主神經支配，同時眼球存在血視網膜屏障，大腦存在血腦屏障[7]。研究表明，眼部血流自動調節對脈絡膜的作用較對視網膜的作用大，眼球上皮和血管內皮作為動態結構通過對不斷變化的生理需求和外在條件做出快速反應以保證眼球最佳的視覺功能[8-9]。另有研究表明，通過增加血管的電容可有效地自動調節視盤內的眼球血流，隨著眼壓的升高，可反應性地增加血管容量，從而彌補視盤血管阻力的降低[10-11]。

2 眼部血流量調節的機制

眼部血流自動調節能夠很好地適應眼灌注壓的變化，使血流動力學保持相對穩定，增加對眼部代謝需求的反應。但自動調節的缺陷可能在眼血管疾病的病理生理學中起重要作用[3,12]。臨床醫師常通過人為升高或降低眼灌注壓所得到的不同血流量結果評估眼部血流量自動調節能力。經典的自動調節曲線可反映一定范圍內血流變化與眼球灌注壓變化的關系[13-14]。與臨床不同的是，實驗動物和人類眼睛的自動調節能力通過“兩點”血流評估測量，若血流對壓力變化的反應有顯著偏差，則可考慮自動調節受損。綜上所述，眼部血流自動調節可分為靜態調節和動態調節[15]。干擾期間及干擾后，5 s內發生動態調節反應；而靜態自動調節系統僅用幾分鐘即可建立新的穩定的血液流動。

與脈絡膜循環不同，視網膜血管床內無神經支配。視網膜和視盤血流主要依靠局部的調控機制，除生肌因子和內皮細胞(包括氧、二氧化碳、血管緊張素Ⅱ、腺苷、一氧化氮和內皮素1)外，均參與局部調控[10]。由于血視網膜屏障的排斥作用，血管緊張素Ⅱ和內皮素1等物質不能直接運輸到平滑肌細胞，不能直接參與健康人視網膜的血流調節，但可以從脈絡膜擴散到視網膜組織中不完整的血液屏障，因此，血管緊張素Ⅱ和內皮素1對調節視網膜和視盤血流的作用仍具有爭議。交感神經支配在脈絡膜血流調節中起重要作用。研究表明，脈絡膜主要通過交感神經系統和代謝因子對眼球灌注壓的改變進行調節[16]。參與血流自動調節的主要代謝因子有內皮素1、一氧化氮、雌激素、腺苷、碳酸酐酶和其他因素。

2.1內皮素1 內皮素1是調節血管功能的重要因子，在血流動力調節中起重要作用。內皮素1是內皮細胞分泌的血管收縮劑，通過影響血管內皮細胞和周細胞對眼球微循環進行調節[17]。健康人群中內皮素1主要影響眼球后部血管，特別是脈絡膜的血流調節。內皮素1有內皮素A受體和內皮素B受體兩種結合位點，通過釋放前列腺環素和一氧化氮，介導血管擴張。青光眼患者房水中內皮素1濃度較高，導致眼壓升高，從而出現眼球血流減少和星形膠質細胞增生，最終導致視網膜神經節細胞變性。可見，內皮素1在視網膜病變(如青光眼和糖尿病視網膜病變)過程中發揮重要作用。由于內皮素受體拮抗劑可減少視網膜血流，故認為是治療青光眼具有前景的藥物。鈣通道阻滯劑被廣泛用于改善血流調控和降低內皮素1的血管收縮[18]。鈣通道阻滯劑對眼部血流量影響的研究較多，但結論并不一致。

2.2一氧化氮 近年來，一氧化氮是眼科疾病研究的熱點影響因子。一氧化氮作為小分子介質調節眼部血流，由體內一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化生成。一氧化氮可促進血管舒張和保護血管內皮細胞，在青光眼和糖尿病視網膜病變的防治方面具有潛在作用[19]。NOS可分為誘導型NOS、神經型NOS和內皮型NOS三種亞型，分別發揮不同的功能。誘導型NOS僅在過敏或炎癥條件下表達，內皮型NOS和神經型NOS在視網膜和脈絡膜中表達。NOS影響眼睛的病理和生理過程，調節眼部血流量和眼壓。有研究顯示，抑制NOS后視網膜靜脈血管管徑發生顯著變化，表明一氧化氮在視網膜血流的自身調節中發揮重要作用[19]。此外，在正常眼壓變化范圍內，一氧化氮也參與視盤區血流的自動調節功能。原發性開角性青光眼和糖尿病視網膜病變患者的血管功能障礙則會導致NOS信號受損，可見NOS抑制劑有望成為治療糖尿病視網膜病變的新方法。

2.3雌激素 雌激素是維持機體生理狀態的重要性激素。近年來研究發現，雌激素為中樞神經系統信號傳遞的重要信號分子，對促進神經遞質合成和神經元存活具有重要作用，并對一些退行病變具有保護作用[20]。實驗研究證明，雌激素可抑制慢性眼壓模型動物的神經節細胞凋亡，從而保護視神經[21]。研究表明，雌激素具有保護神經、改善球后循環的作用，激素替代療法可以顯著改善絕經后婦女的視網膜血流，降低患青光眼的風險[22]。雌激素通過對血管內皮生長因子和一氧化氮生成的調控，抑制血管內皮生長因子影響新生血管的形成，調控一氧化氮的生成，從而影響血管擴張。

2.4腺苷 腺苷可調節健康人群視網膜血管擴張和眼壓。高糖會降低糖尿病視網膜病變組織中腺苷酸環化酶的活性，從而出現視網膜毛細血管壁增厚、內皮細胞增生等病理反應。腺苷通過腺苷A1、A2和A3受體的作用刺激腺苷環化酶，進而調節不同離子通道的激活，如減少鈣離子流入或激活氯離子通道。臨床試驗也應用腺苷類似物靜脈給藥來調節血流[23-24]。增加腺苷環化酶合成的藥物(如腺苷環化酶興奮劑、磷酸二酯酶抑制劑)均可能成為治療糖尿病視網膜病變的有效藥物。

2.5碳酸酐酶 碳酸酐酶(尤其碳酸酐酶Ⅱ)被認為是視網膜病變的重要因素。實驗研究表明，糖尿病視網膜病變早期Müller細胞內碳酸酐酶功能受到影響，可引起視網膜酸堿平衡失調，進一步引起血管滲透性改變和新生血管形成等一系列病理變化，可通過抑制碳酸酐酶增加房水的流出，從而降低眼壓[25]。碳酸酐酶抑制劑是一類有效的降眼壓藥物，對眼部血流量調節有積極作用，可減少房水的形成，并用于降低開角型青光眼患者的眼內壓[26]。

2.6其他因素參與血流自動調節 近年來，學者對眼壓和日變化的關系進行了研究。有證據表明，晝夜節律可對眼部血流調節起作用；與視網膜和視盤血流調節相比，脈絡膜血流自動調節能力較差，不僅與眼球的灌注壓有關，還與平均動脈壓和眼壓有一定關聯，所以脈絡膜循環的晝夜變化更容易受到全身環境變化的影響[23]。血管自動調節機制包括神經源性調節和肌源性調節，但肌源性自動調節仍有爭議。肌源性調節可顯著調節腦灌注壓，但對眼部血流量自動調節無顯著影響。有研究發現，隨著灌注壓力的升高，血管通過血管壁的拉伸激活鈣通道，導致鈣內流增加和血管收縮，迅速適應血流的變化[27]。

3 眼血流評估技術

眼血流異常參與多種眼部疾病的發生、發展，眼部血流評估技術是進一步研究疾病發生機制的重要方法。既往研究表明，沒有任何單一的血管指標能夠完全評價眼部血流[28-29]。每種方法都有其局限性，但可提供代表性血流動力學參數，如眼球血流搏動可反映脈絡膜血流；彩色多普勒成像用于評估眼球后血液循環；多普勒傅立葉域光學相干斷層成像可定量測定視盤表層和視網膜的血液循環；光學相干斷層成像術用于微循環水平的無創檢查[30-34]。

3.1彩色多普勒成像 彩色多普勒成像提供了一種直觀、無創、可重復的檢查方法，已廣泛應用于球后血管參數的研究，包括動靜脈血管收縮期峰值速度、舒張末期速度、搏動頻率和阻力指數[35]。已有研究證實，血流量與血流速度之間具有一致性，且血流量的測量結果可重現，其彩色多普勒成像還可在介質不透明情況下穩定的發揮作用[36]。收縮期峰值速度可以反映血管充盈和血流供應強度，舒張末期速度可以反映遠端組織的血流灌注情況。眼前部缺血性視神經病變患者的視網膜中央動脈及睫狀后動脈收縮期峰值速度、舒張末期速度有明顯下降。糖尿病視網膜病變患者發病早期，視網膜中央動脈血流也顯著低于正常人。彩色多普勒成像為疾病的研究和臨床療效的觀察提供了可靠、可重復的方法，但彩色多普勒成像技術也存在只可能量化血流速度而不能測量血管直徑的局限性。

3.2多普勒傅立葉域光學相干斷層成像 多普勒傅立葉域光學相干斷層成像是一種高分辨率成像技術，用于生物組織的無創深度分辨率成像。目前，多普勒傅立葉域光學相干斷層成像廣泛應用于視網膜疾病的診治，并對人類視網膜結構和功能進行成像分析，不僅可獲得形態學圖像，還可檢測反射光的多普勒頻移，提供視網膜血管內血流的三維分布信息。多普勒傅立葉域光學相干斷層成像可通過總和視盤周圍測量值來快速測量視網膜血流總量，并可評估整個視網膜血流量而不是視網膜血管網中某個點的血流量，但尚不能完全消除測量過程中眼球運動所造成的可能誤差，且不具備能客觀可靠地描述和檢測的完全自動化軟件[37]。

3.3分頻幅去相干血流成像 近年來，研究人員利用超高速光學相干斷層成像術開發了利用3D血管造影得到數據，通過分頻幅去相干血流成像的算法將波譜分為不同頻帶來提高信號信噪比，并對去相干值分別計算，進而獲得眼球微循環血流圖像[38]。分頻幅去相干血流成像-光學相干斷層成像術的固有優勢是能夠在視網膜的不同層進行光學解剖和可視化，提供高分辨率成像，且排除了以往熒光造影中熒光染料帶來的安全隱患，但其也具有僅產生任意單位的流量指數，而不是絕對體積流量的局限性[39]。此外，分頻幅去相干血流成像-光學相干斷層成像術對患者配合度要求更高，患者需準確固定幾秒鐘，而熒光血管造影可以在幾分之一秒內得到有用的熒光框。自適應光學方法可視化視網膜血管需要更多的時間和努力，但有潛力和更高的分辨率。利用分頻幅去相干血流成像-光學相干斷層成像術可在采集后任意時間進行對層解剖，得到基于血流的圖像。有多種方法可以評價眼部血流動力學(如共焦掃描激光多普勒血流儀和激光多普勒血流儀)，但對眼球微循環的評估仍是目前最具前景的研究方法。

3.4眼底血管造影術 眼底血管造影是一種觀察眼底微循環動態和靜態改變的有效方法，對眼底病的發病機制、診斷、指導治療、評估療效及推測預后等各方面均可提供有價值的資料。眼底血管造影可分為吲哚青綠血管造影和熒光素眼底血管造影，前者以吲哚青綠為造影劑，主要觀察眼底視網膜血管循環情況；后者以熒光素鈉為造影劑，觀察脈絡膜血管動態循環情況，有助于黃斑病變、脈絡膜疾病等眼病的診斷與鑒別診斷。熒光血管造影術是評價視網膜循環的金標準，可較準確地評估淺表視神經頭血液循環，但對深層視神經頭循環的表現欠佳[40]。有研究顯示，熒光染料通過眼血管的時間可能與眼血流量無較高相關性，但能準確地反映眼球血管的灌注情況[41]。

4 眼部血流自動調節受損與眼部疾病的關系

4.1開角型青光眼 青光眼是一種進展性視神經疾病，也是嚴重的致盲性眼病，特點為視神經結構改變和視力下降。血管調節在視網膜病變的進展中起重要作用。有研究顯示，高血壓和開角型青光眼患者的眼壓與眼血管直徑或血流速度相關，可見開角型青光眼的血流自動調節功能受損[42]。但眼部血流量的自動調節功能難以評估，對如何將自動調節狀態劃分為功能失調或功能障礙的標準仍不明確。此外，有研究表明，進展性青光眼患者的血流參數低于視力穩定患者，血液流速降低是開角型青光眼進展的危險因素，特別是灌注系統紊亂或血管調節功能的失調可能導致慢性改變或低眼壓灌注[12,43]。開角型青光眼早期和晚期診斷中發現了眼部灌注減少的跡象，眼壓的波動反過來又會引起氧化應激反應和缺血損傷，可能導致視神經乳頭微循環障礙，從而發生青光眼性損害。

視網膜血管具有自動調節功能。有證據表明，青光眼患者自動調節功能破壞，視網膜微血管自動調節異常導致視網膜血管動力學參數改變，并與眼壓變化呈正相關，當眼壓升高時，血管收縮期峰值速度和舒張末期速度均增高；當眼壓降低時，相關參數結果也相應下降[44]。血管痙攣(對心理壓力或寒冷等刺激的血管痙攣反應)也被認為可能是開角型青光眼的致病因素，特別是眼壓正常情況下。Kóthy等[45]研究證實，冰冷刺激后患者視野的缺損范圍會擴大，β受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑可改善患者的視野缺損。

4.2糖尿病性視網膜病變 視網膜病變是糖尿病的常見并發癥，也是發達國家不可逆轉失明的主要原因之一。糖尿病早期，視網膜可成功地適應全身代謝變化，當病變持續發展，視網膜的氧氣和營養供需不一致導致穩態失衡。無論是非增殖性糖尿病視網膜病變還是增殖性糖尿病視網膜病變，糖尿病性視網膜病變的特異性結構變化都集中在視網膜血管損傷上。糖尿病血管病變的發生發展主要包括小動脈瘤出現、小血管無灌注和視盤新生血管階段。眼部血流量調節對糖尿病性視網膜病變的影響尚不清楚。為了研究糖尿病性視網膜病變患者的血流改變，采用不同方法檢測糖尿病性視網膜病變患者的血流動力學參數。據報道，糖尿病性視網膜病變患者較正常人的眼動脈、視網膜中央靜脈和視網膜中央動脈收縮期峰值速度和舒張末期速度等血流動力學參數均明顯升高[33]。但有證據表明，不同血流速度變化在不同技術測量中的結果并不一致。近年來，抗血管內皮生長因子是干擾脈絡膜和視網膜微循環自調節最常用的治療方法，可減少新生血管形成，并降低糖尿病性視網膜病變患者失明的發生率。

5 小 結

眼部血流自動調節功能異常是視網膜病變發生、發展的重要因素。進一步研究推進眼部血流的測量評估方法和眼血流量調節機制對青光眼和糖尿病視網膜病變進展的影響至關重要。針對不同患者采取個性化的干預防治，建立系統的與視網膜病變發生、發展相關的危險因素，對眼部血管循環紊亂患者的治療尤其重要，進一步深入研究眼部血流，還需要更新和發展精確測量眼壓和血流動力學的技術，對進一步研究視網膜病變的發生機制起指導作用。