EGFR突變的非小細胞肺癌軟腦膜轉移治療進展

林永娟，謝 宇，尹震宇，黃明敏

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院老年腫瘤科，南京 210008)

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢[1]。其中，晚期NSCLC軟腦膜轉移(leptomeningeal metastasis,LM)的發病率為3%～5%[2]。近年來隨著新型靶向藥物的出現，NSCLC患者的生存期延長，LM的發病率逐年提高，且LM更常見于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變患者[3]。目前，對于NSCLC-LM缺乏標準有效的治療手段，傳統放化療不能延長生存期，特別是全腦全骨髓放療，副作用較大。故NSCLC-LM患者往往以對癥支持治療為主，在一定程度上可改善臨床癥狀，單純支持治療預后極差，中位生存期僅1～3個月。目前，隨著新型靶向藥物的研發，NSCLC-LM患者的生存時間可延長至3～11個月[4]。越來越多的研究發現，分子靶向藥物在顱內轉移患者中有較好的抗腫瘤活性[3-5]，雖然目前有關其在LM中的臨床試驗數據較少，但分子靶向藥物具有良好的應用前景。現就EGFR敏感突變NSCLC-LM患者的治療進展，尤其是分子靶向藥物在LM中的應用，以及靶向藥物耐藥后治療策略的選擇予以綜述，以為臨床治療提供依據。

1 伴EGFR敏感突變LM患者的診斷

LM是惡性腫瘤細胞在腦和脊髓的軟腦(脊)膜彌漫性或多灶性、局限性播散或浸潤，進而表現為腦、腦神經和軟脊膜受損癥狀。其中，軟腦膜受累占40%～75%，軟脊膜受累占15%～25%[6]。LM的診斷主要依據臨床表現、影像學改變、腦脊液細胞學檢查。其早期臨床表現缺乏特異性，包括馬尾神經癥狀和體征(大小便障礙)、顱神經缺損、頭痛、后背痛、視覺障礙、復視、聽力喪失和神經認知綜合征，隨著疾病的進展，NSCLC-LM患者會出現顱內高壓。雖然LM診斷的金標準是腦脊液中識別惡性腫瘤細胞，但是新出現的腦和脊膜磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)改變亦可診斷LM。臨床上，腦脊液診斷靈敏度不高，有超過30%的LM的腦脊液中無法檢測到惡性腫瘤細胞，由MRI明確診斷。目前，有多種檢測手段可以提高腦脊液細胞學檢測的敏感性，如腫瘤標志物免疫熒光原位雜交，免疫磁珠法富集腦脊液中惡性腫瘤細胞等[7]。即使腦脊液中沒有可識別的惡性腫瘤細胞，腦脊液中游離DNA測序同樣也可以診斷敏感和耐藥的EGFR突變，識別腦脊液中EGFR突變亞型，從而指導臨床靶向治療。

2 伴EGFR敏感突變LM患者的初始治療

LM是晚期NSCLC的嚴重并發癥，治療以改善神經系統癥狀、提高生活質量和延長生存期為目的。目前，對于LM沒有標準治療方案。一項回顧性研究發現，全身性治療死亡風險較不治療明顯下降，且差異有統計學意義[5]。美國國家綜合癌癥網絡指南將LM分為兩類：一類為體力狀態佳(可接受的體力狀態，沒有嚴重的神經系統缺陷，無全身疾病，可行合適的全身治療)，推薦強化全身治療；另一類為體力狀態差(即有限的體力狀況、中/重度神經功能缺陷，廣泛全身轉移，顱內大的病灶甚至腦病，治療手段有限)，推薦對癥支持治療[8]。但這樣的分類治療，對有敏感突變的NSCLC人群并不合適。目前隨著新型藥物的研發，具有高顱內滲透性、強效抗腫瘤活性的藥物有望成為LM治療的新選擇[2]。

據統計，亞裔NSCLC患者中EGFR敏感突變約占50%[1]。針對EGFR敏感突變患者，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)可以取得很好的療效[9]。有文獻報道，EGFR敏感突變人群更易發生LM[3]。目前，對于伴有EGFR敏感突變的LM患者，TKIs治療的定位和治療時機尚不清楚。隨著TKIs的發展，LM的治療效果得到顯著提高。這促使大家對TKIs和顱內滲透性之間的關系進行重新思考，Cheng和Perez-Soler[10]系統總結了不同TKIs在腦脊液中的濃度差別發現，腦脊液中的藥物濃度是評估TKIs對LM治療效果的關鍵因素。

2.1奧希替尼 奧希替尼是第三代TKIs類藥物。臨床前研究發現，與吉非替尼、阿法替尼相比，奧希替尼可以更有效地穿透血腦屏障，更好地發揮顱內療效，提示奧希替尼對LM有更好的療效[11]。FLAURA研究顯示，在初治的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者中，奧希替尼的療效顯著優于第一代TKIs[12]。此外，中樞神經系統轉移亞組結果顯示，奧希替尼能顯著降低患者的中樞神經系統進展風險[12]。可見，對于基線合并中樞神經系統轉移的患者，奧希替尼是最佳的一線治療選擇。美國國家綜合癌癥網絡指南也指出，對于EGFR敏感突變NSCLC-LM患者，首先推薦奧希替尼[8]。近年來，美國臨床腫瘤學會報道了，TKIs聯合貝伐珠單抗能延緩TKIs耐藥，無進展生存期延長[13-15]。理論上，奧希替尼聯合貝伐珠單抗能提高LM患者腦脊液中的血管內皮生長因子水平，EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者使用奧希替尼聯合貝伐單抗，或許更能推遲神經功能進展，故期待奧希替尼聯合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床試驗數據。

2.2其他TKIs類藥物 臨床中，第一代、第二代TKIs也是晚期EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療藥物，其對LM治療有效。其中，厄洛替尼和吉非替尼是第一代TKIs類藥物。對于LM的控制，厄洛替尼的療效優于吉非替尼[16-17]。一項研究對25例LM患者進行回顧性分析，結果發現厄洛替尼的腦脊液細胞學轉化率高于吉非替尼，對于LM的治療，厄洛替尼的療效明顯優于吉非替尼[16]。Togashi等[17]報道，對于EGFR敏感突變的LM，厄洛替尼(150 mg/d)優于吉非替尼。這項研究共納入了20例腦脊液細胞學明確為NSCLC-LM的患者，其中17例為EGFR敏感突變患者，腦脊液清除率為30%，EGFR野生型患者的腦脊液清除率為0%，且EGFR敏感突變患者的總生存期(overall survival,OS)明顯長于EGFR野生型。此外，埃克替尼對NSCLC-LM治療也有效。一項回顧性研究評估了埃克替尼在21例EGFR敏感突變NSCLC-LM患者中的療效，結果顯示81%的患者體力狀態改善，平均OS為10.1個月[18]。但該研究為小樣本回顧性研究，且入組人群還接受了其他LM的治療方法，故對于埃克替尼還需大樣本臨床研究。

阿法替尼是第二代TKIs類藥物，它能夠有效控制顱內病灶，研究證據主要來源于一些病例報道[19-22]。Tamiya等[23]報道了阿法替尼在顱內血藥濃度高，對LM治療有效。該研究納入11例EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者，其中3例患者為少見突變，阿法替尼平均腦脊液滲透率為1.65%，平均腦脊液濃度為2.9×10-9mol/L，這比既往報道(1×10-9mol/L)[24]的高。因此，阿法替尼也是少見EGFR敏感突變NSCLC-LM的選擇，如18外顯子的突變。

3 TKIs耐藥后LM的治療

3.1奧希替尼 TKIs類藥物治療后不可避免出現獲得性耐藥，其中以20號外顯子上的T790M突變最為常見。奧希替尼是T790M耐藥突變NSCLC的標準治療。其因顱內滲透率高(平均腦脊液滲透率為2.5%)，在T790M陽性LM的治療中同樣具有顯著療效[25]。Nanjo等[26]進行了一項前瞻性研究，共納入13例TKIs耐藥后T790M陽性的NSCLC患者，研究標準劑量奧希替尼(80 mg/d)的療效。結果發現，6例患者神經系統功能得到改善，5例患者顱外病灶得到改善。越來越多的證據表明，奧希替尼顱內藥物濃度高，其對前期經過TKIs、放化療治療失敗后的LM患者具有良好療效[27-31]。故美國國家綜合癌癥網絡指南提出，對于TKIs治療失敗后的NSCLC-LM患者，無論有無T790M突變均推薦奧希替尼[8]。BLOOMⅠ期研究納入32例TKIs治療后的NSCLC-LM患者，其中21例為T790M陰性，11例為T790M陽性(腦脊液細胞學陽性)，均接受高劑量奧希替尼(160 mg/d)治療[32]。結果顯示，疾病控制率達76.19%，且2例達到腦脊液癌細胞的清除。另外，奧希替尼也改善了大部分患者LM的臨床相關癥狀，有效提高了生存質量，且所有患者均能耐受該治療劑量。可見，在具備靶基因突變背景的LM群體中，奧希替尼優于其他治療方案，劑量推薦為160 mg/d。

3.2高劑量厄洛替尼 除常規劑量給藥方案外，大劑量脈沖式TKIs用藥，有望提高一線TKIs治療失敗后LM患者的療效。一項回顧性研究發現，對于一代TKIs治療耐藥的NSCLC-LM患者，與后續標準劑量組相比，高劑量厄洛替尼組(200 mg/d或每 2天 300 mg或300 mg/d或每3天450 mg，或每4天600 mg)的療效更佳[33]。另一項臨床研究納入9例EGFR敏感突變有顱內轉移病灶的NSCLC患者，予以脈沖式高劑量厄洛替尼(平均劑量1 500 mg/周)治療[34]。結果顯示，8例患者有LM病灶，6例患者病灶縮小，平均OS長達12個月。目前，關于高劑量厄洛替尼在NSCLC-LM中能否延長OS，需臨床研究進一步證實[35]。雖然高劑量TKIs給藥可作為一線TKIs治療失敗后LM的選擇方案，但應警惕高劑量藥物所帶來的不良反應。

3.3新型TKIs AZD3759是一種新型的高顱內滲透率TKIs類藥物，其在EGFR敏感突變的NSCLC-LM動物模型上取得了良好的療效。目前，關于AZD3759治療LM的研究仍處于臨床試驗。在BLOOMⅠ期研究中，一組納入18例TKIs耐藥后的NSCLC-LM患者，接受AZD3759治療。經MRI評估，5例患者病情緩解，9例患者病情穩定[36]。另一組為未接受過TKIs治療的NSCLC-LM患者，AZD3759顱內病灶客觀緩解率為63%，全身客觀緩解率為60%，無論是AZD3759還是其代謝產物AZ′1168顱內滲透率均出色，分別為1∶1和0.5∶1[37]。

3.4藥物聯合 美國臨床腫瘤學會報道，吉非替尼聯合化療方案療效優于吉非替尼單藥[38]。目前，關于TKIs類藥物聯合化療治療EGFR敏感突變的NSCLC-LM僅見于少量病例報道。一項回顧性研究納入6例(5例為EGFR敏感突變)吉非替尼治療后耐藥的LM患者(MRI診斷)，所有患者均采用厄洛替尼聯合化療(培美曲塞+順鉑方案)[39]。結果顯示，1例完全緩解，2例部分緩解，還有2例病情穩定，僅1例病情進展，平均OS為9個月。

目前有少量個案報道，將TKIs類藥物與抗血管生成藥物聯合治療NSCLC-LM患者，獲得了較好的臨床療效。其中一篇病例報道了2例患者，將厄洛替尼與貝伐聯合，用于厄洛替尼耐藥后EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者，取得了良好的臨床療效[40]。也有個案報道，將厄洛替尼與貝伐珠單抗聯合 獲得了18個月的無進展生存期[41]。

3.5全身及鞘內化療 靶向突變是NSCLC-LM預后較好的一個獨立預測因素[2,42]。目前，對于NSCLC-LM沒有標準的化療方案，新型化療藥物(培美曲塞聯合貝伐單抗)在LM中能否延長生存期尚不清楚[40,43-44]。對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，厄洛替尼耐藥后，培美曲塞聯合厄洛替尼方案或貝伐珠單抗聯合厄洛替尼方案均取得良好療效[24,40]。雖然鞘內化療對于NSCLC-LM有一定療效，但最佳的藥物、劑量和起始時間仍不清楚。鞘內化療常用的藥物為甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌[2,23,43]。至今尚未有其他鞘內化療藥物療效超過甲氨蝶呤[45]。Wu等[44]進行薈萃分析發現，鞘內化療對LM轉移具有一定療效，鞘內注射的細胞毒性反應率為55%(49/90)，臨床反應率為64%(58/90)，影像學反應率為53%(32/60)，平均OS為6個月。

3.6免疫治療 免疫治療，尤其是程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1，PD-1)/程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫檢查點抑制劑，雖然其在EGFR敏感突變的NSCLC中治療效率不高，但也有研究在EGFR敏感突變的患者靶向治療耐藥后考慮免疫治療。PD-1/PD-L1抗體主要通過激活全身免疫系統，發揮抗腫瘤活性，其因分子量大(>140 000)，不容易通過血腦屏障[46]。但是脈絡從和腦脊液可以提供外周免疫細胞和大分子進入腦脊液室和腦組織的通道。此外，感染、腫瘤逃逸和炎癥反應可以破壞血腦屏障，使得免疫細胞和大分子容易滲透進入[47]。已有研究者在NSCLC患者的腦轉移灶中，發現腫瘤誘發的淋巴細胞和PD-L1表達[48]。雖然腫瘤誘發的淋巴細胞和PD-L1在LM的表達機制尚不清楚，但其可作為潛在的預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的生物標志物。目前，關于PD-1/PD-L1抑制劑在LM中應用的報道較少[49-51]，期待Ⅱ期臨床研究數據結果。

3.7放療 對于LM進行局部放療僅能改善癥狀，減小局部大的腫塊或結節，減少軟腦/脊液播散。由于腦脊液循環，故無論是局部化療還是全腦放療均無法對LM病灶清楚，其生存獲益有限。一項回顧性研究納入125例NSCLC-LM患者，結果顯示平均OS僅為3個月，全腦放療并沒有生存獲益[52]。全脊柱放療毒性大，缺乏證據表明其有生存獲益，所以很少使用[45]。然而也有證據證明，聯合TKIs類藥物和放療能延長患者生存時間[47]。

4 面臨的挑戰和展望

4.1臨床試驗終點事件 傳統療效終點(無進展生存期、OS等)難以應用于LM的臨床試驗，因為患者通常同時有中樞神經系統和全身性疾病進展，難以確定死因。因此，評估該人群治療效果的最合適終點可能為神經疾病的進展時間[53]。目前，還沒有定量的影像學辦法來評估LM。在LM患者中，腦脊液細胞學分析[54]和神經影像學[55]的假陰性結果很常見，故難以確定治療效果。此外，缺乏統一的治療決策，使得確定合適的LM試驗者變得困難。為了應對這些挑戰，神經腫瘤學反應評估工作組制訂了關于LM反應評估的共識[56]，旨在標準化神經系統、腦脊液細胞學和放射學評估手段。

4.2評估方法 目前，對于LM治療的評估主要有3個標準：專業神經系統評估，腦脊液細胞學檢查/循環腫瘤細胞檢測，以及影像學MRI增強評估[56-57]。但這些標準還需進一步驗證和調整。其中，神經系統評估涵蓋了10個部分：步態、肌力、感覺、視覺、眼球運動、面部活動、聽力、吞咽、意識水平和行為[58]。但這些評分有其局限性，并不能區分是LM進展還是全身疾病加重、腦實質轉移以及藥物不良反應引起的癥狀加重。

對于NSCLC-LM，最常用的評估方法是腦脊液中的腫瘤細胞是否清除。有研究者利用液體活檢評估腦脊液取得了較好的結果，尤其是部分案例檢查到基因組的改變[26,59]。但是臨床中腦脊液檢查方法為創傷性，且敏感性低，陰性結果可能只是檢測腦脊液改變，并不能代表蛛網膜下腔和軟腦膜上的病情變化，故用腦脊液檢查作為評估手段并不可靠。另外，也沒有證據表明腦脊液結果轉陰與無進展生存期延長相關。

對于LM的影像學評估仍具挑戰性。因為LM的病灶往往是不可測量的，20%～30%的頭顱MRI結果正常。其次，MRI技術和操作者的不可重復性，導致影像學評估困難重重。目前，對于LM的評估推薦影像學評價。隨訪中對于神經系統影像學評估推薦增強MRI檢查，并與基線對比，評估有無腦、全脊柱的蛛網膜下腔結節、腦室結節、軟軟腦膜強化、顱神經增強、腦積水以及脊髓神經根強化[56]。

4.3TKIs的選擇和使用順序 目前，越來越多的TKIs類藥物在EGFR敏感突變的NSCLC-LM患者中有顯著療效。但最佳的劑量、使用時機、使用順序及TKIs類藥物的選擇尚沒有明確規定。FLAURA研究數據證明，在EGFR敏感突變的NSCLC患者一線治療中，奧希替尼的療效優于厄洛替尼和吉非替尼，且奧希替尼可以推遲顱內病灶的發生[12]。但奧希替尼價格昂貴，耐藥機制復雜，故其臨床應用受限。此外，第一代、第二代TKIs耐藥后，約50%的患者可以選擇第三代奧希替尼，從而進一步延長無進展生存期[60-61]。最近一項多中心、前瞻性、觀察性臨床研究(NCT02803619)正在進行中，以尋找預測EGFR敏感突變NSCLC-LM預后的生物標志物，從而指導EGFR敏感突變NSCLC-LM患者TKIs的選擇。

5 小 結

LM是NSCLC高致死率、高致殘率的并發癥之一。隨著基因組學的進展，除常規方法外，腦脊液活檢也可作為診斷和檢測LM的有用手段，以了解其獨特的生物學特性，并鑒別治療的耐藥機制。近年來，NSCLC-LM的研究除了集中在對LM腦脊液遺傳譜特征的探索外，更多的是研發具有高血腦屏障穿透率的新藥。對于大多數LM，傳統治療手段(化療、放療和對癥支持治療)療效不佳。而高顱內滲透率新藥的出現，促進了EGFR敏感突變NSCLC-LM患者的治療進展。針對EGFR敏感突變NSCLC-LM患者優先選擇TKIs，尤其是新一代、具有高血腦屏障滲透率的藥物，如奧希替尼、AZD3759，無論是單藥還是聯合治療不僅能延緩耐藥的發生，還能有效預防顱內病灶的發生，極大地提高了患者的生活質量。未來，對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，應早期識別、評估LM的發生，個體化選擇合理的治療方案，從而最大限度地延緩耐藥的發生，提高患者的生活質量，并改善患者預后。