血液透析患者腎性貧血治療藥物的研究進展

王曉輝,鐘耀翠

(1.枝江市中醫醫院腎內科，湖北 宜昌 443200； 2.當陽市人民醫院腎內科,湖北 宜昌 444100)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)為臨床常見疾病，其具有發病率高、病死率高、伴發的心血管病患病率高的特點，且我國人群對CKD伴發心血管病的知曉率低、防治率低、知曉率低，這導致CKD患者常到晚期才被發現，而此時只能進行血液透析治療。流行病學研究結果顯示，我國成年人CKD未標化患病率為12.49%，其中男性12.80%、女性12.59%，城鎮居民為13.21%，農村居民為11.90%，且總體患病率被低估[1]。腎性貧血是CKD的常見臨床表現和重要合并癥，也是CKD患者合并心血管并發癥的獨立危險因素，因此，治療腎性貧血是CKD一體化治療的重要組成部分。

引起腎性貧血的因素復雜，主要原因是腎臟功能障礙導致腎臟合成促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)絕對或相對不足有關，出現內源性EPO缺乏。其他因素包括EPO阻抗或低反應性，紅細胞壽命變短，骨髓纖維化，繼發性甲狀旁腺功能亢進等[2]。臨床上采用維生素D受體激活劑、擬鈣劑、甲狀旁腺切除術等措施，降低甲狀旁腺素的分泌，改善血液透析患者的貧血[2]。

目前，治療腎性貧血的方法包括輸血[血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<60 g/L]，使用紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)，補充維生素、鐵劑、葉酸、雄性激素、中藥等[3]。1989年，第一個ESA藥物——安進(Amgen)公司的重組人EPO-α獲美國食品藥品管理局批準上市，此后有多種短效和長效EPO藥物上市，近期多種新型ESA類藥物進入臨床研究。ESA治療可以有效改善貧血，減少甚至避免輸血，已成為治療腎性貧血最主要的藥物[4]。現主要就ESA的種類，提高EPO響應和療效的措施等方面的研究進展進行綜述。

1 ESA的種類

ESA未研究前，腎性貧血患者只能使用輸血進行治療，無其他治療方法，在ESA應用后，其療效得到肯定，患者的Hb水平得到改善，其治療效果甚至可以達到美國腎病基金會腎臟病預后指南的標準，患者各項指標均有明顯提高[2]。

1.1短效和長效EPO類藥物 短效EPO主要是由倉鼠卵母細胞表達的重組人EPO，包括EPO-α(美國安進，1989年)、EPO-β(瑞士羅氏，1997年)、EPO-θ(德國默克勒，2009)等[3]。我國南京軍事醫學研究所于1997獲得EPO新藥證書，由南京華欣公司生產，目前有20多家公司從事EPO的研究和生產，國內主要EPO品牌有沈陽三生制藥有限責任公司的“益比奧”、華北制藥集團有限責任公司的“濟脈飲”、上海麒麟鯤鵬藥業的“利血寶”、上海凱茂生物醫藥的“怡寶”、哈藥集團有限公司的“雪達升”等。這些EPO藥物的氨基酸序列均與內源性EPO相同，它們在分子量、糖基化程度、糖鏈組成等方面存在細微差異，在療效、安全性等方面差異無統計學意義[4]。

目前有兩類長效EPO：一類是美國安進2001年上市的高糖基化修飾的EPO-α，即達貝泊汀-α，半衰期是EPO-α的3倍，只需每周注射1次[3,5]；另一類是瑞士羅氏2007年上市的聚乙二醇修飾的EPO-β，即持續紅細胞生成受體激活劑，其半衰期更長，可以每2周或每月注射1次[6-7]。

歐美市場呈現短效和長效EPO并存的格局，如這些藥物在歐洲不同國家的使用率分別是短效EPO為22%(法國)～78%(俄羅斯)，達貝泊汀-α為13%(俄羅斯)～53%(英國)，持續紅細胞生成受體激活劑為3%(瑞典)～26%(法國)，多種ESA的選擇可以根據患者個體差異而優化腎性貧血的治療方案[3]。在國內，隨著更多公司的加入，國產EPO產品因明顯的價格優勢逐漸取代國外品牌，目前國產EPO產品已占領國內90%的市場份額；但國產長效EPO藥物還處在臨床試驗階段。

與每周需要注射數次的短效EPO相比，長效EPO注射次數顯著減少，且可以達到相同甚至更佳的治療效果，在減輕患者疼痛、降低費用、方便患者生活等方面具有明顯的優勢[3]。但安全性方面有待長期研究，多數臨床試驗表明，長效EPO的安全性與短效EPO相似[5-8]；然而，Sakaguchi等[9]比較分析了日本194 698例血液透析患者接受短效EPO和長效EPO治療的全死因死亡率和病因特異性死亡率，結果顯示，在2年試驗期間共有31 557患者死亡，長效ESA治療的死亡率較短效ESA高13%，差異有統計學意義；長效ESA死亡患者中，心血管疾病、感染、惡性腫瘤的死因增加。

1.2低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase,HIF-PHI) HIF是一種由α-和β-亞基構成的轉錄因子，可調控血管生成、紅細胞生成、鐵代謝以及腫瘤細胞凋亡、轉移、分化等[10]。在低氧情況下，HIF刺激機體(尤其是肝臟)合成內源性EPO，調節紅細胞生成和鐵代謝等；但有氧時HIF的α-亞基上保守的脯氨酸殘基被脯氨酰羥化酶羥基化，促進了α-亞基的降解[10]。

基于這一機制，口服小分子藥物——HIF-PHI成為新的、極具前景的腎性貧血等疾病的臨床治療策略：通過抑制脯氨酰羥化酶活性，控制HIFα-亞基的降解，維持HIF的穩定和功能，從而綜合調控內源性EPO合成與鐵代謝，促進紅細胞生成，糾正腎性貧血[10-11]。目前，HIF-PHI類藥物包括羅沙司他(Roxadustat)[12]、Daprodustat[13]、Enarodustat[14]、Molidustat[15]、Vadadustat[16]等，已進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，其中羅沙司他膠囊有望于2019年下半年率先在中國正式上市。

大量臨床試驗結果表明，口服HIF-PHI類小分子藥物，以劑量依賴性地誘導患者產生EPO，提高并維持靶標Hb水平，在耐受性、治療效果、安全性等方面均有良好表現，而且主要促進肝臟合成EPO，因此，HIF-PHI類藥物為治療腎功能障礙患者的貧血提供了新策略[12-17]。

2 提高EPO響應和療效的措施

提高EPO療效可采用多種措施聯合治療，多種方式聯合治療可有效提高臨床療效。另外中醫中藥近年來也取得了很大進展，聯合應用效果也較理想。

2.1補充鐵劑 鐵調素是肝臟合成的一種關鍵性鐵調節蛋白，是機體鐵代謝的負調控因子，隨著循環及儲存鐵水平升高、炎癥、感染等反應性表達上調[18]，被鐵調素抑制劑如睪酮、雌激素、鐵調素等下調[19]。鐵調素的增加可抑制巨噬細胞中鐵的動員，增加心血管疾病風險。

隨著ESA的廣泛應用，為了增加Hb的反應性，以及經濟、安全等原因而減少ESA劑量，人們認識到鐵劑的聯合用藥的重要性——缺鐵可使EPO療效降低[19]。在臨床上常用的鐵劑包括口服鐵劑(硫酸亞鐵、檸檬酸鐵銨、富馬酸亞鐵等)，靜脈注射鐵劑(右旋糖酐鐵、山梨醇鐵和蔗糖鐵等)。研究表明，靜脈用蔗糖鐵聯合EPO治療血液透析患者腎性貧血可顯著提升患者血細胞比容、Hb水平、運鐵蛋白飽和度以及血清鐵蛋白等臨床指標，患者的貧血得到有效改善[20-21]；可以緩解氧化應激反應和微炎癥狀態[22]，改善患者對EPO的反應性、減少EPO用量，降低不良反應發生率[23]。

但不能盲目補鐵，要確認補鐵的必要性，防止鐵超載。為此，在有關鐵劑的補充方面，日本2008版指南的參考值低于西方國家，主要是基于長期毒性和過量補鐵的副作用的考慮，指南指出：當血清鐵蛋白<100 ng/mL，轉鐵蛋白飽和率<20%，則需要補充鐵劑；只滿足1個條件，則補充鐵劑是非必需的[24]。

2.2補充左卡尼汀 俄國Krimberg、Gulewitsch 1905年在牛肉漬汁中發現了卡尼汀物質，經過多年的研究，Fritz在1958年證明了左卡尼汀可以促進線粒體對脂肪的代謝速率，并明確了左卡尼汀在脂肪氧化中的基本作用，證明了左卡尼汀為人體正常所必需的營養物質[22]。國外早在20世紀80年代就已經明確左卡尼汀可以加入食物中對人體有很大益處[23]。目前，世界上已22個國家和地區在嬰兒奶粉中加入左卡尼汀。左卡尼汀的不良反應只是短暫性腹瀉，無其他不良反應。

左卡尼汀是食物的組成成分，廣泛存在于自然界，動物性食物含量高，植物性食物含量極少，被認為是類維生素的營養素[24]。左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內天然物質，其主要功能是促進脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進線粒體基質，并促進其氧化分解，為細胞提供能量，又能將線粒體內產生的短鏈脂酰基輸出。應用左卡尼汀的適應證為用于防治左卡尼汀缺乏，如慢性腎衰竭患者因血液透析所致的左卡尼汀缺乏[22,24-25]。

人體本身也能合成左卡尼汀，成人體內約有20 g左卡尼汀，主要分布于心肌、骨骼肌中。研究表明，CKD患者進行血液透析會導致機體左卡尼汀，EPO聯合左卡尼汀治療維持性血液透析患者腎性貧血可提高治療效果，降低血漿內皮素水平，有效改善或抑制左室重構的發生和發展，有效預防心力衰竭的發生，效果顯著，EPO的用量不斷減少，可推廣使用[25]。

2.3補充維生素、微量元素和抗氧化劑 研究發現，患者產生EPO抵抗或低反應性的因素包括缺鋅、產生中和抗體、1,25-二羥維生素D水平低等，如血液1,25-二羥維生素D水平與CKD患者的貧血、EPO缺乏、內源性EPO阻抗顯著相關，而且與甲狀旁腺功能亢進和炎癥狀態無關[26]。當血清鋅離子<80 μg/dL(1 μg/dL=0.153 μmol/L)時，補充二水合醋酸鋅可明顯提高EPO療效，并改善患者的味覺紊亂[27]；在EPO低反應性患者維生素D缺乏時(血清維生素D<30 ng/mL)補充維生素D可以有效改善貧血[28]。

微炎癥狀態和氧化應激在不同水平上相互作用，影響患者的生存和預后。在治療過程中，聯合應用抗氧化劑(包括維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽、胡蘿卜素等)與EPO可安全有效地減輕血液透析患者體內微炎癥反應，提高EPO的反應性，減少其用量，提高Hb水平，改善貧血，控制鐵超載[29-30]。

2.4中藥補血劑的應用 中藥有大量的生血補血藥方和中成藥。生血寧片(鐵葉綠酸鈉)益氣補血，在治療腎性貧血、改善營養不良及微炎癥狀態等方面具有良好療效，且安全性較高，能減輕患者因長期使用EPO及鐵劑所帶來的微炎癥風險[31]。滋腎生血方能提高血清EPO、Hb及血細胞比容水平，延緩長期血液透析患者殘余腎功能的下降，改善患者腎性貧血狀態，其機制可能是在促進內源性EPO分泌的同時，減輕尿毒癥毒素對紅細胞生成的抑制作用[32]。藥芪歸升血湯治療CKD 3～5期并發腎性貧血患者，Hb、血細胞比容、血清鐵蛋白、運鐵蛋白飽和度水平均較治療前顯著升高且高于對照組，治療組中醫證候改善情況也優于對照組，療效顯著[33]。其他中藥補血劑包括健脾益腎養血顆粒、補血四物湯、益氣生血湯、補腎養血湯、黃芪注射液、復方阿膠漿等。

2.5多種方式聯合促進EPO響應和療效 健康相關生活質量研究已普遍應用于腫瘤和慢性病臨床治療方式篩選、預后評價以及衛生資源分配的決策等方面。對治療CKD血液透析患者腎性貧血的全部費用與健康相關生活質量的系統回顧(2000—2017年)研究表明，與不使用ESA相比，接受ESA治療的患者花費更少、醫療資源利用更少，但獲得了更好的健康相關生活質量；同時，追求更高靶標Hb水平并不能帶來較大的健康相關生活質量改善[34]。說明ESA是目前血液透析患者腎性貧血的重要治療方式。

藥學監護對提高ESA的治療效果十分重要。研究表明在應用ESA治療的基礎上，圍治療期加入針對性護理干預有助于改善患者機體血紅細胞表現(血細胞比容和Hb水平)，提高患者Hb水平達標率，減少EPO用量，改善患者的生活質量[35-36]。透析預后和實踐模式研究(DOPPS)報道，在美國和歐洲通過修正6種可修改的血液透析與護理實踐方法使大量患者獲得了超過5年的預后生命年，Combe等[37]對歐洲10個國家的血液透析患者的調查發現，對存活影響較大的臨床指標按降序排列依次是白蛋白水平、磷酸鹽水平、血管通路、Hb水平、透析充分性和透析間期體重增加。因此，優化對6種可修改的血液透析實踐的管理可以提高患者6.2%的5年存活率。

3 小 結

雖然ESA治療腎性貧血的臨床研究不斷深入，但仍有部分患者對ESA的治療效果不理想，急需研究出新型的ESA制劑以治療此類患者。研究出新型、半衰期長、生物、穩定、高效的ESA制劑是眾多研究者關注的熱點。HIF-PHI類ESA藥物的出現是全球貧血治療領域的重大突破，對透析和非透析患者均可以平穩升高Hb，降低鐵調素水平，不受炎癥狀態影響，具有良好的耐受性，能夠有效且安全地糾正貧血。同時，采取口服方式減輕患者痛苦，有助于提高患者治療依從性。