PiCCO在膿毒癥液體復蘇的應用進展

金光勇 梁棟誠 林樂清 王白永 郭 亮 王 斌 唐文學 張燭仙

膿毒癥指機體對感染的反應失調，導致了危及生命的器官功能障礙，膿毒性休克是膿毒癥的一種表現形式，其明顯的循環和細胞代謝異常顯著增加病死率[1,2]。膿毒癥發生率高、臨床救治困難、預后不佳，每年全球新增數百萬膿毒癥患者，其中1/4(或更多)的患者死亡[1]；尤其是膿毒癥進展為膿毒性休克時其病死率高達30%～60%，膿毒性休克是重癥監護室(intensive care unit，ICU)危重病患者死亡的主要原因[3,4]。膿毒性休克的典型病理生理學改變呈分布性休克，早期效果良好的液體復蘇治療對于穩定膿毒癥所致的組織低灌注或膿毒性休克來說十分重要，既往液體復蘇方案推崇早期目標導向治療(early goal-directed therapy，EGDT)，但較多高質量研究質疑EGDT對于改善膿毒癥患者預后的作用[1,5～10]。

血流動力學監測對于了解患者外周血管阻力、評估患者容量狀態與容量反應性、指導患者液體復蘇、預測患者預后等方面均有較大臨床價值。現有的血流動力學監測方法包括肺動脈漂浮導管、PiCCO、連續動脈波形監測技術、二氧化碳重呼吸法心排出量測定、重癥超聲等。肺動脈漂浮導管存在的一些并發癥包括心律失常、導管打結、肺動脈破裂、肺栓塞等，上述并發癥發生率不高但一旦發生其臨床后果嚴重。近年重癥超聲的發展勢頭強勁，但在重癥領域尚未普及，投入的人力物力均較大，在未來亦難以達到人人嫻熟于超聲技術。PiCCO技術在ICU已較為普及和成熟，獲得全心舒張末期容積指數(global end-diastolic volume index，GEDI)、胸腔內血容量指數(intrathoracic blood volume index,ITBVI)的參數方便易行，且具有可重復性，目前PiCCO已經成為血流動力學監測的一種趨勢。目前較多研究報道了PiCCO在參與評估膿毒癥患者容量反應性、指導液體復蘇的作用，故本文對此進行綜述。

一、PiCCO概述

脈搏指示持續心排出量監測(pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO)是目前臨床應用較為廣泛的血流動力學監測方法之一。PiCCO技術綜合了經肺溫度稀釋心排出量監測技術、脈波輪廓連續心排出量監測技術，可實時監測心排出量；另外，PiCCO監測可獲得每搏輸出量、每搏輸出量變異度、脈壓變異率，通過上述指標可判斷患者容量反應性。胸腔內血容量(intrathoracic blood volume,ITBV)、全心舒張末期容積(global end-diastolic volume,GEDV)等容量指標可直觀地用于指導液體管理；血管外肺水指數(extravascular lung water index，EVLWI)能較好地評價肺水腫嚴重程度及預后。PiCCO具有損傷較小、實時監測心排出量、無需胸片定位導管位置、操作簡便、干擾因素少等優勢，但是PiCCO禁用于穿刺部位存在嚴重燒傷、感染者，對于存在心內分流、主動脈瘤、主動脈狹窄、肺葉切除、體外循環等情況時數據測量有所偏差[11]。

二、通過PiCCO判斷容量反應性

對于膿毒癥患者，判斷其容量狀態與容量反應性是必不可少的。容量反應性反映擴容后的效果，即前負荷的儲備，是前負荷與心功能的綜合反映，擴容治療后心排出量或每搏輸出量較前增加10%～15%提示容量反應性良好[12]。在科研及臨床工作中，判斷容量反應性的指標包括心排出量、每搏輸出量、心臟指數等，這些數據均可通過PiCCO獲取。在一項前瞻性研究中納入了32例嚴重膿毒癥機械通氣患者，該研究比較了被動抬腿試驗(passive leg raising, PLR)、血管內容量擴張(30min內輸注500ml 6%羥乙基淀粉)誘發的每搏輸出量指數(SVI)變化，結果表明由PLR誘導的SVI變化可用于精確預測機械通氣嚴重膿毒癥患者的容量反應性[13]。另外，有研究正在尋找無創、簡便的指標代替心排出量、每搏輸出量等指標判斷患者容量反應性。臧芝棟等[14]研究了呼氣末二氧化碳分壓在被動抬腿試驗中的變化及其對感染性休克機械通氣患者容量反應性的預測價值，研究納入42例接受機械通氣的膿毒性休克患者，分別在被動抬腿試驗、容量負荷試驗后采用PiCCO監測患者血流動力學并監測呼氣末二氧化碳分壓，結果表明被動抬腿試驗后呼氣末二氧化碳分壓的變化預測容量反應性的ROC曲線下面積為0.900±0.056(95%CI: 0.775～1.000)，以5%為臨界值時敏感度為88.0%、特異性為88.2%，研究后得出結論被動抬腿試驗后呼氣末二氧化碳分壓的變化可以預測感染性休克機械通氣患者的容量反應性。

三、PiCCO指導膿毒癥液體復蘇

早期效果良好的液體復蘇治療對于穩定膿毒癥所致的組織低灌注或膿毒性休克來說十分重要[1]。早在21世紀初，Rivers等[5]認為6h內對膿毒癥和膿毒性休克患者完成早期目標導向治療(early goal-directed therapy，EGDT)，其28天病死率可降低15.9%。國內亦有多中心前瞻性隨機對照試驗[6]支持EGDT對于改善膿毒癥患者預后的作用。該研究納入浙江省8家ICU膿毒癥患者共314例，EGDT 組28天生存率(75.2%)較對照組(57.5%)增高17.7%(P=0.001)。因此，2004年國外共11個醫學相關的學會參考了大量循證醫學證據，隨后在《危重病醫學雜志》(Critical Care Medicine，CCM)、《重癥監護醫學雜志》(Intensive Care Medicine，ICM)聯合發布了《拯救膿毒癥運動：嚴重膿毒癥/膿毒性休克管理指南》。2006年，中華醫學會重癥醫學分會也發布了國內膿毒癥指南，即《成人嚴重感染和感染性休克血流動力學監測與支持指南(2006)》，且隨后多版國內外膿毒癥指南均推薦EGDT治療膿毒癥、膿毒性休克患者[15～18]。

然而，近年較多高質量研究質疑EGDT對于改善膿毒癥或膿毒性休克患者預后的作用[7～10]。2014年《新英格蘭醫學雜志》發表了ProCESS研究，其中納入了1341例由美國31個急診醫學中心診斷的膿毒性休克患者，結果提示經典的EGDT方案無法改善90天病死率、1年病死率、對器官功能支持的需求[7]。同年，《新英格蘭醫學雜志》發表了另一項多中心研究，即ARISE研究，該研究由51個臨床研究中心參與，納入的1600例膿毒性休克患者被隨機分配到常規治療組或者EGDT組，兩組患者在90天病死率、院內病死率、住院時間等方面的差異無統計學意義[8]。另外，英國56家醫院參與了一項隨機對照研究，1260 例膿毒性休克患者被隨機分配到EGDT組或常規治療組，研究結論支持ARISE研究，EGDT方案無法改善膿毒性休克患者的預后[9]。EGDT方案對于改善膿毒癥或膿毒性休克患者存活情況的作用受到質疑，國內學者對相關臨床研究進行了Meta分析，結果提示EGDT方案無法降低患者病死率[10]。在Rivers等[5]的研究中，中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)是評價患者前負荷的指標，然而有研究表明，CVP無法反映心臟的前負荷，它與心室的充盈度沒有必然的關聯，目前研究認為CVP預測容量的臨床價值存在爭議[19,20]。然而，全心舒張末期容積指數(GEDVI)、胸腔內血容量指數(ITBVI)等容量指標指導患者容量管理方面具有優勢。GEDI正常參考范圍為680～800ml/m2，用于容量的判斷不受呼吸、心臟功能的影響，研究表明GEDI能全面精確指導全身麻醉患者及膿毒性休克患者容量管理，避免盲目復蘇，減短機械通氣持續時間及住ICU時間[21]。亦有研究發現，GEDI是評價容量反應性的良好指標，更能正確地預測患者容量反應性，認為GEDI可能是預測重癥患者容量狀態的理想指標[22～24]。同理，ITBVI作為另一容量指標較CVP可能更能反映膿毒癥或膿毒性休克患者的容量狀態。

較多文獻報道了PiCCO指導膿毒癥、膿毒性休克患者液體復蘇的臨床效果。Ma等[25]者對老年膿毒性休克患者進行了PiCCO監測并比較研究了GEDI指導的液體復蘇與CVP指導的液體復蘇(即常規EGDT)的臨床差異，結果表明用GEDI 指導老年膿毒性休克患者液體復蘇輸注相對更少的液體即可達到更好的氧合，并能減少心力衰竭發生，縮短機械通氣時間和ICU住院時間，但兩者28天病死率差異無統計學意義。同時，也有學者研究了以ITBVI指導膿毒性休克患者液體復蘇的臨床效果：研究共納入105例膿毒性休克患者并被隨機分組，試驗組進行PiCCO監測并以ITBVI指導液體復蘇(對照組以CVP指導液體復蘇)，結果提示PiCCO可減輕膿毒性休克的病情嚴重程度，提供更為精確的液體復蘇，縮短機械通氣時間、ICU住院時間[26]。另外，亦有學者報道了以GEDI 聯合ITBVI指導膿毒性休克患者液體復蘇的研究[27]：一項50例膿毒性休克患者的隨機對照研究中，試驗組進行PiCCO監測并以ITBVI、GEDI聯合指導膿毒性休克患者液體復蘇對照組進行常規EGDT，結果表明ITBVI、GEDI聯合指導的液體復蘇可獲得更高的6h EGDT合格率且6h血乳酸較對照組下降。值得一提的是，一項納入20個RCT的Meta分析顯示與傳統CVP監測技術比較，采用 PiCCO 監測技術指導膿毒性休克治療可顯著縮短患者的ICU住院時間[28]。

同時，目前PiCCO指導膿毒癥、膿毒性休克患者液體復蘇對其預后的影響亦在許多機構被研究。何峻等[29]將76例膿毒性休克患者進行隨機分組，試驗組根據PiCCO監測數據指導液體復蘇，而對照組以CVP指導液體復蘇，結果表明試驗組病死率(31.58%)較對照組病死率(55.26%)低，提示PiCCO監測指導的液體復蘇可改善膿毒性休克患者預后。另有一項Meta分析認為PiCCO 監測技術指導液體復蘇可降低膿毒性休克患者的ICU病死率、28天病死率，但是該文獻作者強調受納入研究的數量、質量限制其研究結論仍需開展更多高質量研究予以驗證[28]。值得一提的是，另一項樣本量較大的研究認為PiCCO監測可能無法改善膿毒性休克患者的預后350例膿毒性休克和(或)ARDS患者被納入隨機分為PiCCO組或CVP組(僅膿毒性休克者166例，膿毒性休克并ARDS者共108例)，PiCCO組以ITBVI判斷容量狀態而CVP組以CVP判斷容量狀態，結果表明基于PiCCO的液體管理無法改善患者28天病死率，且兩組患者在14天病死率、ICU住院時間、無血管加壓藥物日數、無機械通氣天數幾方面比較，差異均無統計學意義。該研究發布后引起了較多討論與質疑，如研究對象實際包括了膿毒性休克、ARDS、膿毒性休克并ARDS 3類人群，未采取動態指標而采用靜態指標(ITBVI、CVP)指導液體復蘇，選用羥乙基淀粉進行液體復蘇等，改善試驗方案進一步研究PiCCO監測對于膿毒性休克患者預后的作用是必要的。總之，PiCCO指導膿毒癥、膿毒性休克患者液體復蘇對其預后影響的意見尚不統一。

四、PiCCO在心功能不全并膿毒性休克液體復蘇的應用

對于收住ICU的膿毒癥、膿毒性休克患者，其中相當一部分患者年齡偏大或者既往可能罹患冠心病等心臟疾病，預示著心臟儲備功能不高。另外膿毒癥、膿毒性休克亦可導致心肌功能抑制。一方面，心功能不全患者往往存在心臟負荷增重，或前負荷或后負荷，其液體管理顯得尤為重要。另一方面，膿毒性休克屬分布性休克，液體復蘇是其重要的治療內容之一。故認為心功能不全并膿毒性休克患者的液體復蘇是目前臨床上的棘手問題之一。對于膿毒癥/膿毒性休克與心功能的關系，已有的研究較多關注于膿毒性休克或嚴重感染(膿毒癥)所致心肌抑制、心功能受損的機制，國內有少量關于膿毒性休克并心功能不全患者液體復蘇的臨床研究。黃河等的研究納入53例膿毒性休克合并心功能不全患者，其中試驗組28例接受PiCCO監測并以GEDI指導容量管理，對照組以CVP指導液體復蘇，結果顯示PiCCO指導液體復蘇可縮短膿毒性休克并心功能不全患者的機械通氣時間、ICU住院時間，但兩組住院病死率差異無統計學意義。另外，有文獻報道了GEDI在COPD并膿毒性休克患者中的應用價值，認為病程長的COPD患者往往合并右心功能不全，CVP很難真實反映患者的容量狀態；於江泉等將71例COPD并膿毒性休克患者進行隨機分組，試驗組以GEDI指導液體復蘇而對照組以CVP指導液體復蘇，結果表明GEDI指導液體復蘇有利于降低血乳酸水平，縮短機械通氣時間、ICU住院時間，但無法改善ICU病死率。遺憾的是，目前國內外未見膿毒癥/膿毒性休克發生于心功能不全的相關研究報道，尤其是目前缺少心功能不全并膿毒性休克患者液體復蘇策略方面的研究。

五、展 望

膿毒癥發生率、病死率高，其臨床常見但救治困難，液體復蘇是其治療重點。對于膿毒癥患者，血流動力學監測在評估病情、指導治療方面發揮重要作用。PiCCO是目前臨床應用廣泛的血流動力學監測方法之一，通過PiCCO技術獲得心排出量數據較為便捷，其在參與膿毒癥液體復蘇的過程中有助于判斷容量反應性。PiCCO指導膿毒癥患者液體復蘇在縮短機械通氣時間、ICU住院時間等方面表現出優勢，但PiCCO對膿毒癥患者預后的影響尚無統一意見，進行多中心大樣本的高質量臨床研究可能得出有意義的結論。對于同時存在心功能不全、膿毒性休克的患者，液體復蘇是其臨床難點，PiCCO指導液體復蘇可縮短膿毒性休克并心功能不全患者的機械通氣時間、ICU住院時間，但目前認為無法改善預后，膿毒性休克并心功能不全患者的液體復蘇仍是目前臨床難點之一。