抗菌藥物致3例不良反應的分析

劉 燕

蘇州大學附屬張家港醫院 藥學部，江蘇張家港 215600

隨著醫院多學科協作診療模式的發展，臨床藥師已成為感染性疾病多學科診療模式（multiple disciplinary team，簡稱MDT）的重要一員。特別是在國家加大對抗菌藥物整治的大環境下，臨床藥師參與臨床抗感染會診的機會較過去明顯增多。在這期間，臨床藥師從參與制定個體化的藥物治療方案著手，密切關注用藥過程，及時掌握用藥后的療效變化、藥物相互作用、不良反應發生等第一手信息，并據此作出科學分析、準確判斷，實施用藥調整，使患者達到預期的治療目標。現筆者將參與會診的3個與抗菌藥物不良反應相關的案例予以分析。

1 案例1

1.1 病歷資料

患者，男，61歲，因“反復發熱一周，胸悶氣急一天”于2018年3月21日入院。患者3月14日有左足修腳史，當時曾出血，3月15日無明顯誘因下出現發熱，自行服用退熱藥癥狀無好轉。3月18日至當地醫院，予以頭孢曲松抗感染治療，仍有反復發熱。

3月21日體溫38.1℃，血氣分析示二氧化碳分壓（PCO2）：32 mmHg，氧分壓（PO2）：54 mmHg，血乳酸（Lac）：2.5mmol·L-1，急診收住本院。

入院診斷：發熱待查（肺部感染？尿路感染？），高血壓病，心功能不全，腦梗塞后遺癥。

予以比阿培南聯合莫西沙星抗感染治療。3月22日血培養為豬霍亂沙門菌亞利桑那亞種，對頭孢類、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁及拉氧頭孢敏感；對莫西沙星耐藥。予以停用莫西沙星，換用哌拉西林他唑巴坦2.5 g bid抗感染治療。多次血培養、痰培養陰性。經治療后3月26日起體溫正常，3月29日比阿培南降階梯為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3 g bid抗感染，30日及4月2日一度發熱，經物理降溫熱退，予奧司他韋抗病毒治療一周，但仍發熱，體溫波峰在38.0℃～38.5℃，復查血培養陰性。血常規僅中性粒細胞偏高。4月9日申請院內多學科會診，討論近期發熱原因？感染部位？

1.2 臨床藥師會診意見

患者寒戰、發熱，血培養結果為豬霍亂沙門菌亞利桑那亞種，明確感染源為沙門菌，經比阿培南和哌拉西林他唑巴坦抗感染后，體溫正常，血培養陰性，復查炎癥指標已基本正常，抗菌藥物調整為哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液后又出現一度發熱；但是患者總體癥狀較前好轉。臨床藥師建議，先暫停哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，觀察2～3天，排除藥物性發熱可能。

1.3 后續追蹤

患者停用抗生素第2天體溫正常，直至出院未再出現發熱，判斷為藥物熱。

1.4 分析

藥物熱是常見的藥物不良反應，抗生素所致的藥物熱最為常見，其次為中藥制劑[1]。抗菌藥物相關性藥物熱多見于用藥后1～2周，與前后應用的抗生素均有關，診斷缺乏特異性，而回顧性診斷和再激發試驗是確診的依據[2]。雖然體溫超出正常，甚至出現高熱，但是患者一般狀況大多良好。筆者認為在臨床上出現不能用感染或其他理由解釋的發熱，應當考慮到藥物熱的可能，一般在停藥3天內體溫可降至正常；若3天后體溫未下降，可以排除藥物熱的可能，應當考慮有無其他發熱原因。

本例患者抗菌藥物調整為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液后1天出現發熱，此時哌拉西林他唑巴坦已使用5天，哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液說明書中載有發熱的不良反應。兩者聯合用藥無疑增加了不良反應發生的概率。文獻[3]報道，抗菌藥物致藥物熱病例中以青霉素類發生率最高（48.48%），其次為頭孢菌素類（30.47%）、喹諾酮類（6.09%），其余抗菌藥物比例較低。還有報道[4]稱，在11種β內酰胺類抗菌藥物中，以哌拉西林及其酶制劑復合制劑和頭孢哌酮及其酶制劑復合制劑發生藥物熱的比例最高，分別為32%和24%。當患者停用抗菌藥物后體溫恢復正常，即可診斷患者之前的發熱，為哌拉西林他唑巴坦和鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液引起的藥物熱。

2 案例2

2.1 病歷資料

患者，女，35歲，因“停經39周，陰道見紅伴不規則腹痛2小時”，于2018年10月30日入院，31日在會陰保護下順利娩出一男嬰，常規縫合會陰切口，產后第二天高熱、體溫38.8℃，給予頭孢西丁2.0g bid預防感染。查血常規白細胞（WBC）：15.10×109/L，中性粒細胞百分數（NE%）：98.5%，降鈣素原（PCT）：5.12 ng·mL-1，C 反應蛋白：105 mg·L-1。 病程中仍然反復發熱，產后第4天尿培養示金黃色葡萄球菌，根據藥敏試驗結果改為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3 g bid抗感染，體溫有下降趨勢。產后第5天患者兩下肢青紫，無腫脹、無感覺障礙。臨床醫師認為，目前抗感染治療效果有效，不宜更換抗菌藥物，請臨床藥師會診排除藥物反應。

2.2 臨床藥師會診意見

患者雙下肢青紫，壓之不褪色，腿部抬高稍有好轉，建議作雙下肢深靜脈B超，排除血流是否通暢。左氧氟沙星氯化鈉注射液的使用與出現的癥狀有合理的時間相關性，建議停止使用該藥。患者尿培養為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），根據藥敏試驗結果和患者病情，建議選擇萬古霉素0.5 g q6h抗感染。

2.3 后續追蹤

患者深靜脈B超顯示，雙下肢深靜脈血流通暢，停用左氧氟沙星氯化鈉注射液，更換為萬古霉素，1天后雙下肢青紫消失。病程中體溫正常，3天后復查血常規、降鈣素原基本正常，尿培養陰性。

2.4 分析

患者病程中所用藥物只有左氧氟沙星氯化鈉注射液，該藥物的使用與出現的癥狀有合理的時間相關性。左氧氟沙星氯化鈉注射液說明書中未載有雙下肢青紫的不良反應，查閱文獻也未見該藥品引發雙下肢青紫的報道，但是停用該藥后青紫消失，對照新修訂的 《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[5]，該反應屬于新的不良反應。患者尿培養為MRSA生長，僅對喹諾酮類、慶大霉素、利福平、復方新諾明、四環素、呋喃妥因、萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧敏感。據《MRSA感染防治專家共識》[6]推薦：單純的泌尿系感染可根據體外藥敏結果選用復方新諾明、呋喃妥因、磷霉素，復雜的泌尿系感染應用糖肽類抗生素。故推薦使用萬古霉素抗感染。

3 案例3

3.1 病歷資料

患者，男，49歲，因“高處墜落致傷，頭部神志不清兩小時。”于2018年11月6日入院。在全麻下行開顱血腫清除術+顱內壓探頭植入術。術后患者時有發熱，血常規：WBC 13.80×109/L，NE%：85.0%，胸部CT提示肺部感染，予哌拉西林他唑巴坦聯合莫西沙星治療，11月15日患者再次發熱，且有陣發性咳嗽，肺部聽診有痰鳴音，復查肺部CT示肺部感染較前加重，11月17日痰培養為MRSA，根據藥敏試驗結果，調整為注射用萬古霉素 （來可信）1.0 g q12h。經治療后患者體溫好轉，血象、C反應蛋白、PCT正常，復查痰培養陰性，頭顱CT示顱內情況平穩，肺部病情較前好轉，說明目前抗感染治療有效。11月25日至26日出現高熱、寒戰，高達39℃，胸前區出現散在紅疹。11月27日持續發熱，皮疹加重，請感染MDT會診，討論抗感染方案。

3.2 臨床藥師會診意見

患者顏面部、頸部潮紅，上胸部充血，為紅斑樣皮疹，伴有寒戰、高熱，考慮與萬古霉素使用引起的紅人綜合征有關，建議停用萬古霉素。根據美國感染學會推薦[7]，對于MRSA肺炎治療，萬古霉素療程為7～21天，該患者已使用10天，癥狀好轉，療程已足。

3.3 后續追蹤

患者停用萬古霉素，予地塞米松10 mg iv qd，馬來酸氯苯那敏10 mg im qd抗過敏治療，2天后體溫正常，皮疹逐漸消退，5天后痊愈。

3.4 分析

萬古霉素所致紅人綜合征源于該藥導致肥大細胞脫顆粒，促進組胺釋放[8]。紅人綜合征常發生在藥物輸注開始后的30分鐘內，但也可于輸注結束時或數日后，屬遲發性紅人綜合征。表現在顏面部、上胸部充血，以軀干上部紅斑樣或蕁麻疹樣皮疹為典型癥狀，伴有發熱、寒戰、低血壓、呼吸困難、血管神經性水腫等。該藥說明書中也載明該不良反應的發生與藥物純度、藥物濃度和滴注時間有關。該病例是在合適的用藥劑量及輸注速度下、使用萬古霉素9天后出現的不良反應。查閱文獻[9]亦有應用萬古霉素致遲發性紅人綜合征的報道，故本例患者出現的遲發性紅人綜合征為萬古霉素已知的不良反應類型，停藥后體溫恢復正常，皮疹消退。

遲發性紅人綜合征的可能原因為用藥初期因金葡菌感染耗竭了內源性組胺，應用數天后感染控制，細菌殺滅，細胞內組胺在萬古霉素作用下大量釋放，故出現改型綜合征[10]。藥師建議，在用藥7天以上者，若感染已經控制，要及時停藥，避免相關不良反應的發生。

4 結 語

臨床藥師參與治療團隊的工作，運用掌握的藥學知識解決臨床治療過程中遇到的疑點和難點。由以上案例不難看出，臨床在對患者的診治過程中多偏重于病情的診斷和疾病的進展，往往忽視了藥物治療方案的適宜性和安全性，而臨床藥師對藥物及其相關知識比較關注，善于發現由藥物導致的異常癥狀和藥害事件，為臨床治療提供合理建議，從而提高了用藥的安全性和有效性。