從空腹血糖看德谷胰島素的循證之旅

陸菊明

中國人民解放軍總醫院內分泌科，北京 100853

1 FPG對糖尿病的影響

1.1 FPG對HbA1c的影響空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)是一天中血糖水平的基線，對于體現2～3個月內平均血糖水平的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)，FPG是一個重要的貢獻因素[1]。Monnier等[2]在290例非胰島素和非阿卡波糖治療的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中，專門研究了FPG和餐后血糖(postprandial glucose,PPG)對HbA1c的相對貢獻。結果顯示，隨著HbA1c的升高，FPG對HbA1c的相對貢獻逐漸增高，當HbA1c介于7.3%～8.4%時，FPG對HbA1c的貢獻達到50%。當HbA1c達到和超過8.5%～9.2%的范圍后，FPG的相對貢獻超過PPG，成為HbA1c中最重要的決定部分?；贛onnier的研究，Riddle等[3]后續在1699例口服降糖藥控制血糖欠佳、擬起始胰島素治療的T2DM患者中進行的一項研究顯示，基礎胰島素治療24～28周不僅可降低FPG和HbA1c水平[(193±48)mg/dLvs(125±38)mg/dL，(8.7±0.9)%vs(7.0±0.9)%]，而且可降低FPG對HbA1c的貢獻度，由76%～80%降至41%～48%。上述兩項研究均提示，對于口服降糖藥控制血糖欠佳、血糖水平較高的患者，控制好FPG是實現HbA1c達標的第一步。2010年中國疾病預防控制中心(Chinese Center For Disease Control And Prevention,CDC)調查了中國18歲及以上人群糖尿病的患病情況[4]，發現在接受治療的患者中，僅有39.7%(95%CI 37.6%～41.8%)達到HbA1c＜7.0%的目標。鑒于中國糖尿病患者的控制現狀堪憂，多數HbA1c仍未達到或接近目標值，故對FPG的控制仍是糖尿病治療的重中之重。

1.2 FPG對PPG及血糖波動的影響PPG的升高是建立在FPG的基礎上，FPG控制不佳，PPG必然隨之升高。Polonsky等[5]的研究發現，FPG高者PPG也隨之升高，使用基礎胰島素降低FPG后，即使PPG相對于基礎血糖的增幅不變，但絕對值隨基礎血糖的下降而下降。Carroll等[6]的研究為我們進一步揭開了FPG與PPG之間深層關聯的面紗，該研究納入21例生活方式或口服降糖藥治療的T2DM患者。研究當日早晨停用降糖藥，并給予標準餐。測定餐前0.05h、餐時、餐后0.5、1、2、3和4h血糖。結果顯示，FPG水平不僅與餐后0.5h、1h、2h、3h和4h血糖水平之間具有強相關性，并且FPG與餐后1h、2h、3h和4h血糖水平較空腹水平的漂移之間具有很強的正相關性。該研究結果對臨床治療實踐具有非同凡響的意義，這意味著FPG降低可以帶動PPG的降低，減少血糖波動，控制FPG是全面控制血糖的關鍵。

1.3 FPG對糖尿病的其他影響除對血糖指標的影響之外，FPG對于糖尿病的預后也具有深遠作用。研究[7]發現，FPG與糖尿病患者的心血管疾病風險密切相關，對亞太地區人群平均隨訪5年的數據顯示，FPG每降低1mmol/L，總的腦卒中風險降低21%，缺血性心臟病風險降低23%，心血管原因死亡風險降低19%。鑒于FPG對于糖尿病患者近期血糖指標和遠期預后的決定性作用，需要將控制FPG放在糖尿病患者管理策略的重要位置。

2 控制FPG的治療策略

目前臨床上用于控制FPG的治療藥物主要包括基礎胰島素和某些口服降糖藥(oral antihyperglycemic drugs,OAD)。很多OAD有降低FPG的作用，如二甲雙胍主要降低FPG，對PPG的影響較小[8]；對以FPG升高為主的患者或FPG、PPG均高者，也可選擇磺脲類藥物(格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲)[9]。α-糖苷酶抑制劑、格列奈類等OAD主要降低PPG，對FPG的影響較小[10,11]。但鑒于T2DM患者的胰島b細胞功能進行性減退，基礎胰島素替代或補充治療是目前控制FPG最具效力的治療方案。

在T2DM疾病進展過程中，b細胞功能進行性降低，最初表現為胰島素早相分泌缺陷，早相分泌不足會引起肝糖輸出增加，導致PPG升高，機體不得不通過增加晚相胰島素分泌降低血糖，從而加重胰島b細胞的負擔，最終發展為β細胞衰竭[1]。RITZEL等[12]對肥胖非糖尿病、FPG受損或T2DM患者尸檢的研究顯示，FPG與胰島β細胞的數量顯著相關。當FPG＞5.6mmol/L時，胰島β細胞數量顯著減少。國內學者在1192例血糖正?；蚋哐腔颊咧械难芯縖13]發現，當FPG＞5.6mmol/L時，早相胰島素分泌指數開始降低，β細胞功能下降；當FPG＞7.8mmol/L時，β細胞功能損失已達75%。故控制糖尿病患者空腹高血糖的策略應重點關注對胰島功能的替代和補充。有人在一項研究[14]中，對59例新診斷的T2DM患者分別隨機給予基礎胰島素和胰島素泵治療2周，以FPG 4.4～6.1mmol/L為控制目標，結果發現兩組的FPG達標率無統計學差異。胰島素干預后，兩組患者的β細胞功能均有顯著改善，且基礎胰島素治療組的胰島素劑量低于胰島素泵組(P＜0.01)。該研究提示，對于T2DM患者，早期啟動基礎胰島素治療，可迅速控制FPG達標，這一策略不僅有利于血糖迅速得到控制，也可使胰島β細胞得到休息和恢復，減輕殘存β細胞的壓力，促進胰島素早相分泌的恢復，對血糖長期控制及并發癥的預防具有積極意義。

在外源性胰島素治療過程中，除關注降糖療效外，還須關注低血糖風險，選擇兼顧安全性和有效性的胰島素制劑。大量研究結果證實，基礎胰島素治療是T2DM治療中很有效的治療手段[15-20]，它首先通過控制FPG，進而達到改善全天血糖譜、降低糖尿病并發癥風險和保護胰島β細胞功能的目的。為了達到減少低血糖風險和方便臨床用藥的目的，理想的基礎胰島素應作用時間超過24h，可每日給藥一次，且降糖效應穩定、平坦、無峰值，藥效可預測，臨床表現為血糖變異性低，低血糖風險降低。

3 新型基礎胰島素在控制FPG中的作用

近數十年來，研究者一直在不斷地研發新的基礎胰島素并應用于臨床。早年研發的基礎胰島素類型并不能完美地模擬生理性胰島素分泌模式，臨床使用時無法滿足機體24h對于基礎胰島素的需求，并且可能由于吸收不平穩而導致降糖效果的波動[21]。故需研發一種作用時間更長、作用效果更平穩的基礎胰島素，以滿足糖尿病治療需求，實現安全平穩降糖，提高血糖達標率。

新型基礎胰島素類似物——德谷胰島素(insulin degludec,IDeg)在穩態下具有超長作用時間和平坦穩定的藥代動力學和藥效學曲線[21,22]。研究顯示，IDeg半衰期為25h左右，其作用持續時間超過42h，在每日一次給藥的情況下，于開始治療后2～3d達到穩態[23]，且穩態下藥效學變異性是甘精胰島素的1/4[24]。因此，IDeg的降糖效應更為平穩，血糖變異性小，可預測性更強，便于臨床調整劑量和維持血糖的平穩降低，減少低血糖風險。

IDeg的有效性和安全性在隨機對照試驗和真實世界研究中得到了驗證。對IDeg三期臨床試驗BEGIN項目中的7項比較IDeg與IGlar的3a期隨機對照試驗的薈萃分析[19]中發現，IDeg與IGlar治療組的HbA1c降幅相似，但IDeg組FPG降幅較大，且每日胰島素劑量和低血糖風險更低。EU-TREAT研究[20]結果顯示，T1DM患者轉為IDeg治療6個月后，HbA1c水平較基線降低了0.2%(P＜0.001)，整體、非嚴重夜間和嚴重低血糖發生風險顯著低于轉換前階段(均P＜0.001)。每日胰島素劑量較基線減少了4.88IU(P＜0.001)。T2DM患者轉為IDeg治療6個月后HbA1c較基線降低了0.51%，整體(P＜0.001)、非嚴重夜間(P＜0.001)和嚴重低血糖(P=0.004)發生風險顯著低于轉換前階段。每日胰島素劑量較基線減少了2.48IU(P=0.006)。上述有效性和安全性結果可持續至12個月。TRUST研究[25]中81.8%的患者從未使用過胰島素治療，經IDeg治療12個月后HbA1c降幅為1.8%，FPG降低3.6mmol/L，確證的低血糖事件數也由治療前的122起降至84起。CONFIRM研究[26]表明，與甘精胰島素U300相比，IDeg作為起始胰島素治療能夠更顯著地改善血糖控制，同時患者發生低血糖和中斷治療的風險均低于甘精胰島素U300治療。

IDeg有效降糖、減少低血糖風險的同時，降低血糖變異性的特點在多項臨床研究中亦得到證實。在43例從未接受過胰島素治療的T2DM患者中進行的一項研究(I’D GOT)[16]顯示，IDeg和 IGlar治療降低HbA1c水平相似，但IDeg治療者FPG降幅較大、FPG水平更低，且FPG的日間變異性較小。另一項在使用基礎-餐時胰島素方案治療且有低血糖史的患者中進行的研究[17]顯示，將IGlar或地特胰島素轉為IDeg治療可顯著降低HbA1c水平(P＜0.001)，且血糖變異性高的患者血糖變異性顯著降低11.1%(95%CI 6.3～15.9，P=0.01)。在公認血糖脆性較大的T1DM患者中評估IDeg和IGlar每日清晨一次給藥治療對血糖變異性的影響[15]，結果發現，IDeg組患者的FPG日間變異性顯著低于IGlar組[分別為(25.9±22.0)mg/dL和(43.8±30.1)mg/dL，P=0.04]。

綜上所述，由于FPG是糖化血紅蛋白水平的關鍵決定因素，也是餐后血糖及血糖波動的直接影響因素，故應將控制FPG作為臨床糖尿病治療的重點思路之一，這也是血糖達標的必經之路?；A胰島素是控制FPG最有效的藥物，從臨床藥理學研究、隨機對照臨床試驗到真實世界研究的大量循證醫學證據一致證實新型基礎胰島素類似物——德谷胰島素具有更穩定的降糖效應，有效降糖同時減少低血糖風險、降低血糖變異性，在胰島素治療起始和劑量調整過程中可以給予臨床醫生及患者更多信心，是更具治療前景的藥物選擇。