丁苯酞聯(lián)合腦苷肌肽治療急性腦梗死患者的效果及對血清腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6和血管內(nèi)皮生長因子的影響

沈琪琦，張之齡，吳洪，徐兵，朱健

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院急診科，上海 200011)

急性腦梗死(ACI)是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，且多伴有不同程度神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。急性腦梗死后若能在短時間內(nèi)恢復(fù)血液循環(huán),修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞，恢復(fù)腦功能，則可明顯改善預(yù)后；因此保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞是目前腦梗死治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。丁苯酞具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可減輕腦梗死后水腫，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞及缺損的神經(jīng)功能，改善患者預(yù)后[1]。而腦苷肌肽是近幾年常用的神經(jīng)保護(hù)劑，是一種復(fù)合天然活性多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂和氨基酸的復(fù)方制劑，可有效促進(jìn)神經(jīng)再生、恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)功能[2]。本研究觀察了丁苯酞聯(lián)合腦苷肌肽對急性腦梗死患者神經(jīng)功能、日常生活能力及血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2018年6月在我科住院的急性腦梗死患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組。觀察組45例，其中男性23例,女性22例；年齡(73.5±4.1)歲；對照組45例，其中男性21例，女性24例；年齡(74.7±4.8)歲。影像學(xué)證實腦多發(fā)性梗死37例、基底節(jié)區(qū)梗死35例、腦葉梗死12例、腦干梗死6例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①符合1995年全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭部CT或MRI證實，排除腦出血；②起病時間均在48 h以內(nèi)；③首次發(fā)病或既往有腦卒中病史本次發(fā)病前無后遺癥；④無嚴(yán)重的肺、肝、腎功能不全；⑤無血液病或出血傾向。

治療前兩組在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、疾病嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。且實驗前患者或家屬均了解相關(guān)內(nèi)容，自愿簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.3 治療方法 兩組均常規(guī)給予抗血小板聚集、降脂穩(wěn)斑、改善循環(huán)、適當(dāng)降壓等基礎(chǔ)治療。對照組在基礎(chǔ)治療上給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.1克/粒)口服，每次2粒，每天3次，持續(xù)治療14 d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予腦苷肌肽注射液(吉林振澳制藥有限公司生產(chǎn)，5毫升/支)25 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每天1次，持續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后神經(jīng)功能缺損采用美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)表、日常生活能力評分(ADL)采用Barthel指數(shù)(BI)量表進(jìn)行評分[3]。療效評定[4]以神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%為基本痊愈；51%～90%為顯效；21%～50%為有效；減少或增加20%以內(nèi)為無效。抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血3 mL，分離血清，置于-20 ℃冰箱中待測，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清TNF-α、IL-10和VEGF水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后神經(jīng)功能缺損NIHSS評分及ADL評分變化比較 兩組治療前NIHSS評分和ADL評分的BI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后14 d NIHSS評分明顯下降(P<0.05)，BI也明顯提高(P<0.05)，并且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者血清TNF-α、IL-6和VEGF水平比較

治療前兩組TNF-α、IL-6和VEGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組TNF-α和IL-6水平均較治療前顯著降低(均P<0.05)、VEGF較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組TNF-α和IL-6均顯著低于對照組(均P<0.05)、VEGF顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者療效比較 對照組的總有效(基本痊愈+顯效+有效)率和顯效率分別為77.7%和33.3%；觀察組的總有效率和顯效率分別為91.1%和57.7%，較對照組有明顯提高。兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組死亡1例，對照組死亡3例。見表3。

表1 兩組治療前和治療后14 d神經(jīng)功能缺損NIHSS評分及ADL評分比較分)

表2 兩組治療前后TNF-α、IL-6、VEGF水平比較

表3 兩組臨床療效比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者在治療中均未出現(xiàn)出血情況和肝腎功能損害。

3 討論

腦梗死發(fā)生時，梗死部位中心區(qū)細(xì)胞缺血壞死，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞功能缺損，但由于腦組織血液豐富，且腦血管存在側(cè)支循環(huán)，在腦梗死超早期半暗帶區(qū)仍然存有大量有活性的神經(jīng)細(xì)胞[5]。因此，發(fā)生急性腦梗死時，及時恢復(fù)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞缺損功能恢復(fù)，對腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有重要意義。

腦梗死后的炎性反應(yīng)由多種細(xì)胞因子及炎性因子參與，其中TNF-α、IL-6等作為主要促炎因子，以網(wǎng)絡(luò)級聯(lián)形式參與缺血后的神經(jīng)損傷，其水平高低在一定程度上反映了腦組織損傷程度[6]。VEGF是促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，腦部缺血后，VEGF立即被激活，促進(jìn)血管生成，對抗腦細(xì)胞凋亡；還具有神經(jīng)細(xì)胞親嗜性，刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子和保護(hù)因子，促進(jìn)ACI患者感覺和運動功能的恢復(fù)[7]。

丁苯酞是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞，能改善線粒體功能，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血流量，對腦梗死急性期及預(yù)防復(fù)發(fā)方面有積極作用[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，丁苯酞能改善ACI患者的血流動力學(xué)指標(biāo)及側(cè)支循環(huán)分級和側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量，可顯著改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損。

腦苷肌肽是一種復(fù)方制劑，其主要的活性成分包括小分子多肽與各種神經(jīng)節(jié)苷脂，對腦神經(jīng)細(xì)胞起到有效的修復(fù)作用，并減輕病灶周圍組織的水腫及壞死，進(jìn)而達(dá)到控制病情、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的效果[12]。同時，腦苷肌肽中的多肽類物質(zhì)能促進(jìn)血紅蛋白變構(gòu)，加強(qiáng)葡萄糖氧代謝，促使腦細(xì)胞恢復(fù)，加強(qiáng)神經(jīng)生長因子促神經(jīng)突起生長作用，進(jìn)而使神經(jīng)干細(xì)胞分化和軸突形成，改善神經(jīng)組織損傷[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的療效顯著高于對照組，神經(jīng)功能缺失評分明顯下降，ADL評分顯著提高，提示聯(lián)合用藥對神經(jīng)功能的改善效果更為明顯。治療2周后，兩組的血清TNF-α、IL-6水平均較治療前有下降，VEGF水平較治療前升高，但觀察組的改善幅度明顯大于對照組，說明聯(lián)合用藥方案能更加有效地改善急性腦梗死患者的血清指標(biāo)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合腦苷肌肽治療急性腦梗死患者，可更好恢復(fù)神經(jīng)功能、提高患者日常生活能力，并能顯著降低患者血清TNF-α、IL-6水平、提高VEGF水平，達(dá)到滿意的療效。