兒童支氣管哮喘藥物治療研究與進展

楊祎，姜明燕

1.中國醫科大學，遼寧 沈陽 110001；2.中國醫科大學附屬第一醫院藥學部，遼寧 沈陽 110001

支氣管哮喘是兒童時期常見的慢性呼吸系統疾病，主要表現為喘息、氣促、咳嗽等可變的呼吸道癥狀和呼氣氣流受限[1]。 近20 年來，城市兒童哮喘的患病率逐漸上升，其中0～14 歲兒童哮喘的總患病率較10年和20 年前分別上升了43.4%、147.9%[2]。 哮喘已成為嚴重威脅兒童健康的疾病，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。該文就國內外兒童支氣管哮喘治療藥物進行綜述，為兒童支氣管哮喘的臨床治療提供依據。

1 傳統治療藥物

1.1 糖皮質激素

全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA），推薦吸入糖皮質激素（ICS）作為兒童控制哮喘癥狀和降低未來發作風險的首選用藥。但ICS 有潛在降低兒童生長速度、影響成年身高及下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用，長期大量吸入會增加聲音嘶啞、咽部不適感和口腔念珠菌感染風險，許多患兒家長擔心藥物不良反應而不能堅持每日規律使用ICS，用藥依從性差，增加了哮喘急性發作風險。 新的研究提出了間斷ICS 治療方案，即僅在出現哮喘癥狀時使用足量ICS。美國一項納入了288 例6～18 歲輕度持續性哮喘兒童的隨機對照雙盲實驗表明，對于控制良好的輕度持續患兒，間斷ICS 治療可視為持續ICS 治療的逐步減量方案[3]。Zeiger 等[4]納入278 例12～53 月齡哮喘預測指數陽性患兒的隨機對照研究指出：在1 年時間內，7 日足量間斷ICS 治療組與低劑量持續ICS 治療組在減少哮喘急性發作次數和嚴重程度上無顯著差異，但間斷ICS 治療組的激素累計用量更少。

1.2 β2 受體激動劑

丙卡特羅和妥洛特羅是兒科常用的口服型或腸外給藥型選擇性β2受體激動劑，其中妥洛特羅由于可制成透皮吸收劑型，具有更好的安全性和用藥依從性。

吸入型短效β2受體激動劑（SABA）是最有效也是臨床應用最廣泛的用于緩解癥狀的支氣管舒張劑，代表藥物沙丁胺醇和特布他林，適用于任何年齡的兒童，通常采用按需給藥。長效β2受體激動劑（LABA）主要用于吸入中等劑量ICS 仍無法完全控制的大于5 歲哮喘兒童的聯合控制治療。 然而，經常或頻繁使用β2受體激動劑可能會增加機體對支氣管收縮刺激物質產生的氣道反應性，并導致對β2激動劑的耐受性，造成藥物對支氣管的保護作用降低。

近年來，越來越多的哮喘患者使用ICS/LABA 聯合制劑進行維持和緩解治療，也稱為SMART 療法。其在降低哮喘急性發作率、延長惡化時間上優于單用ICS 的患兒。2015 年美國食品藥品管理局（FDA）批準糠酸氟替卡松/維蘭特羅用于18 歲以上哮喘的治療。維蘭特羅是一種具有24 h 活性的LABA，相比于需要每次二次使用的福莫特羅， 具有更好的使用依從性。 Oliver 等[5]研究表明：在5～11 歲哮喘控制良好的患兒中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅具有與單獨使用氟替卡松相似的安全性、藥效學作用和藥代動力學特征。

1.3 白三烯受體拮抗劑

白三烯受體拮抗劑（LTRA）通過與白三烯受體競爭性結合，阻斷半胱氨酰白三烯發揮生物學效應[6]。其中以孟魯司特在臨床應用最為廣泛，對兒童運動性哮喘、過敏性哮喘、感染性哮喘都有較好的療效，也是唯一經FDA 批準可應用于12 以下兒童的LTRA 制劑。國內的研究指出：孟魯司特不僅能控制哮喘患兒的臨床癥狀，還能改善肺功能[7]。 Kersten 等[8]研究表明，對于使用ICS 治療的運動性哮喘患者，使用孟魯司特能降低ICS 的用量，并對哮喘患者提供顯著保護。LTRA在兒童哮喘的治療中占有重要地位，我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2016 版》指出，LTRA 尤其適用于無法應用或不愿意使用ICS，或伴有變應性鼻炎的哮喘患兒[1]。

2 新型生物制劑

2.1 奧馬珠單抗（Omalizumab）

奧馬珠單抗是首個FDA 批準用于哮喘治療的抗IgE 單克隆抗體，可降低游離IgE 水平，抑制IgE 與特異性受體FcεRI 和CD23 結合，從而抑制炎癥介質的釋放和減少抗原提呈作用[9]。 2016 年FDA 批準奧馬珠單抗擴大對兒童哮喘患者的使用范圍，最小可應用至6 歲兒童，其臨床療效和安全性已經在多個公布的6～12 歲兒童的臨床試驗中得到證實[10-11]。其中一項針對6～20 歲中重度持續哮喘患者的研究表明，奧馬珠單抗可減少兒科患者ICS 的使用劑量，并明顯消除季節因素造成的哮喘惡化[11]。 奧馬珠單抗已被我國指南推薦用于12 歲及以上中、重度哮喘患者的治療[12]，具有降低哮喘發作率和入院率、減少ICS 使用量和改善患者生活質量等優勢。

2.2 美泊利單抗（Mepolizumab）

美泊利單抗是一種針對白介素-5（IL-5）靶點的單克隆抗體,通過減少嗜酸性粒細胞數量，阻斷信號分子傳遞、減輕炎癥反應來發揮哮喘治療作用,已被FDA 批準用于12 歲及以上患者重癥哮喘維持治療[13]。嚴重哮喘患者，輔助使用該藥物可明顯減少激素使用量、明顯降低哮喘發作頻率、顯著降低血中嗜酸性粒細胞水平、顯著改善哮喘控制質量和生活質量[14]。美泊利單抗主要用于嗜酸性粒細胞升高的重癥哮喘治療，在難治性哮喘中的療效也得到了肯定[15]。 但作為一種新藥，其在臨床應用上還存在著一些疑問。Haldar 等[16]研究顯示，停用美泊利單抗后，患者痰中和血液中的嗜酸性粒細胞數目會反彈性上升，有導致哮喘惡化的風險。 除此之外，對于需要長期使用糖皮質激素的患者，特別是兒童患者，美泊利單抗的最適給藥劑量、最適給藥頻次和安全性，需要更高質量、更大規模的臨床研究來證實。2016 年，FDA 批準另外一種特異性靶向IL-5 單克隆抗體Reslizumab 用于≥18 歲的血液嗜酸性粒細胞升高的重度哮喘患者的治療。但Reslizumab在兒童群體的相關數據尚需要進一步研究。

2.3 其他單克隆抗體藥物

處于研發階段的抗哮喘藥物還包括主要以白介素-13（IL-13）為靶點的Lebrikizumab[17]，以IL-5 的亞基為靶點的Benralizumab[18-19]，白介素-4（IL-4）/IL-13雙靶點藥物Dupilumab 等新型生物制劑[20-21]。 其中Dupilumab 已于2017 年3 月被FDA 批準用于特應性皮炎的治療。 隨著對哮喘發病機制不斷深入研究，越來越多的細胞通路被逐漸發現，以細胞因子為靶點的單克隆抗體藥物的出現將為兒童哮喘的治療帶來極大的推動作用。

3 目前兒童哮喘治療存在的問題

哮喘是一種慢性疾病，需要長期使用藥物進行有效控制。治療依從性不佳是目前兒童支氣管哮喘治療面臨的嚴峻問題。 有研究指出，對于需要長期使用ICS的患兒的用藥依從性僅為20%～33.9%[22]，直接加重了患兒的急性發作風險和入院風險。

此外，由于兒童的肺功能、免疫系統、器官發育程度與成人的差異，不能輕易地將成人的一些新的治療進展應用于兒童。 兒童藥物的開發受到劑量、療效和安全性研究證據不充分等因素的制約。 對此，歐盟制定了鼓勵兒童藥物研發的一些措施，要求每種開發中的新藥有其相應的兒童調查計劃，并對遵守者獎勵額外6 個月的市場保護期。

4 展望

兒童支氣管哮喘的治療需要引起廣泛關注。治療的關鍵首先是遠離危險因素、其次是醫師制定合理的治療方案和患者堅持長期治療，最重要的是患兒家長加強日常管理和增加哮喘知識。藥師應綜合考慮藥物的安全性及有效性、預期患者的依從性、評估治療費用，為患者提供個體化藥學服務。患兒及家長需要遵守醫囑，提高知識和認識。