生物醫藥創新前沿與我國生物醫藥的發展

陳凱先

生命科學的發展經歷了三次革命。第一次是20世紀五六十年代，以核酸雙螺旋結構的發現作為標志，推動生命科學進入了分子生物學和細胞生物學時代。第二次是20世紀末和21世紀初，以基因組測序、基因組功能研究為標志，使得生命科學進入了基因組時代。當前生命科學正在經歷以學科匯聚為標志的第三次革命，一些過去與生命科學關系不大的學科，如物理學、工程學、信息科學等，也在積極地匯聚到生命科學中來，共同推進生命科學發展，并帶來一系列變化，對生物醫藥領域產生重大影響。

生物醫藥創新前沿

生物技術的發展對藥物研究產生了強大的推動，出現了很多快速發展的研究方向和領域前沿。這里簡要介紹其中的一些方面。

個性化藥物和生物標志物 長期以來，人們對藥物在人體內產生的治療作用和可能產生的不良反應、毒性等的了解并不深入，往往是用“一把尺”衡量所有人，對于所有生一種病的患者不加區分地開同一種藥。實際上同一種藥物用于一種疾病的治療，不同患者的效果是不一樣的，據統計，抗腫瘤藥的平均有效率為25%，抗老年癡呆藥物平均有效率為30%，相當大比例的病人沒有效果。因此就需要根據人的遺傳背景的差異來研發和使用不同的藥物，用于不同的人身上，這就是個性化藥物和精準醫療，是生物醫藥發展的一個重要方向。當前個性化藥物的研究和應用發展非常快，最熱門的領域是腫瘤藥物研究，其中非小細胞肺癌、乳腺癌、白血病是個性化醫藥研究最為活躍的領域。

那么如何判斷患有同一種疾病的患者有哪些不同的類型和特點呢？答案是可以用生物標志物來加以判斷，如療效監控標志物、預測療效標志物、臨床反應標志物等，通過標志物檢測對疾病和患者進行更加精細的分型。治療非小細胞肺癌的靶向藥物易瑞沙，就是根據生物標志物對患者人群進行分類，找出對該藥物最敏感適用人群的一個很好的范例。EGFR（表皮生長因子受體）突變是鑒別易瑞沙治療敏感適用人群的生物標志物。臨床研究表明，對患者進行EGFR基因突變的檢測，找出易瑞沙治療敏感的患者，就有可能把該藥物治療的有效率提高到70%~80%，使患者的生命延長30個月。這是個性化醫療的典型例子。近年來美國食品藥品管理局（FDA）在批準很多新藥上市之際，往往也同時批準與其相配套的生物標志物，用來判斷患者是否適合用該藥物進行治療。生物標志物越來越受到關注，它在藥物研究、評價和使用中發揮著重要的指導作用。

基因編輯技術 人的遺傳密碼記錄在基因的DNA堿基序列上，如果能夠對一些疾病相關的異常基因做一些修改，就像對一篇文章做修改加工一樣，如對基因進行定點突變、敲入、多位點同時突變和小片段的刪除等，就可以預防和治療疾病。目前最重要的基因編輯技術是CRISPR-Cas9。基因編輯技術與新藥的發現和研究有什么關系呢？至少有兩種重要的關系。一是可以幫助研究疾病的機理，要研究一種新藥，首先要對疾病的發生、發展機理有深入的了解，這就需要有疾病的動物模型，利用這些模型來試驗、判斷和評價藥物的效果。但現在很多動物模型往往與人的疾病存在很大差別，并不能很好地反映人的疾病情況。如果能夠用基因編輯技術產生非常接近人疾病的動物模型，這對藥學的發展可以起到非常重要的作用。二是可以幫助尋找新的藥物靶標，新靶標的發現往往是藥物研究的突破口，用基因編輯技術可以加快發現很多藥物作用的新靶標。

CAR-T細胞治療技術 嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）近幾年發展很快，這是非常受關注的腫瘤治療的新進展。免疫系統對腫瘤的發生、發展本應能夠及時發現并加以遏制，但實際上腫瘤有很多辦法來逃避免疫系統對它的監控。CAR-T就是把人類的T免疫細胞拿出來在體外進行改造，在它的表面接上腫瘤抗原的受體，這樣等于給T細胞增加了對腫瘤識別敏感的導向裝置，把這種細胞在體外擴增后再輸回人體，它就能對腫瘤細胞產生監控和遏制作用。一大批醫藥公司正在進入CAR-T治療領域，中國也在CAR-T領域開展了很多研究和臨床試驗。2017年CAR-T研究取得重要進展，諾華公司和Kite公司有兩個CAR-T產品得到批準，這標志著CAR-T取得了重要突破。

腫瘤免疫療法 近年來，在腫瘤研究領域，腫瘤免疫療法非常引人注目，2018年諾貝爾生理學或醫學獎就是頒發給對該領域做出突出貢獻的科學家。這種療法通過PD-1、PD-L1抑制劑來調動自身免疫系統功能，從而抗擊癌細胞。目前國際上已有一批產品研發成功，國內在這方面也已取得可喜的成果和進展。

此外，生物大數據、人工智能、合成生物學等領域也在不斷發展，催生了新的藥物研發策略和技術，例如基于大數據和人工智能的精準藥物設計、靶向GPCR（G蛋白偶聯受體）、離子通道等膜蛋白的新藥發現技術、泛素介導的靶向蛋白降解技術（PROTAC）、DNA編碼集中庫的合成及篩選新技術等，呈現出快速變化的新面貌。

我國醫藥產業的發展態勢

2008年美國發生金融風暴，后來又進一步發展成為經濟危機，全球很多產業受到拖累、陷入衰退，而生物醫藥產業卻一枝獨秀，始終保持穩定而持續的增長。全球的新藥研發投入不斷增加，雖然近年來增長速度有所下降，但仍保持較高水平。目前，新藥經過三期臨床研究的平均成功率只有9.6%，即每10個藥物進入臨床研究，其中只有一個藥可能獲得成功，顯示出新藥研究的高風險。

中國的新藥研究和產業發展態勢很好，2009年產值第一次突破1萬億，10年后今天，中國醫藥產業突破3萬億，增長速度非常快。中國的藥物分三大類：化學藥、生物技術藥和中成藥，化學藥大約占一半，中成藥約占30%多，生物技術藥占接近20%。國際生物技術藥發展很快，雖然目前總體占比還不是很高，但是在銷量最大的前10位藥物中占比非常大。

目前美國的人均用藥價值最高，中國與發達國家相比還有很大的差距，但是中國人口多，醫藥市場總體體量相當大。今后隨著經濟的發展，人均用藥提升，中國的醫藥市場發展空間巨大。

我國新藥研發的進展與成果

2008年起，我國實施了 “重大新藥創制”科技重大專項（16個國家重大科技專項之一），針對10大類重要疾病的藥物研發，共立項課題（含子課題）3 000多項，從創新藥物的研究、大品種改造、平臺建設、孵化基地、關鍵技術5個方面進行布局。至2018年底為止，“重大新藥創制”中央財政投入近200億，此外還有地方政府和企業的研發投入。實施以來效果顯著，已取得一批標志性的成果。

重大品種研發成果顯著 1985年我國開始實施新的藥品注冊登記辦法，到2008年共23年間，中國批準的一類新藥只有5個，藥物研發創新能力十分薄弱。重大專項實施以來，至2018年底，批準的一類新藥（即具有新穎的化學結構和自主知識產權）達39個，數量是重大專項實施之前23年的7.8倍，其中23個化學藥，16個生物藥。研發的一類新藥中，治療非小細胞肺癌新藥埃克替尼是我國研發的第一個腫瘤靶向藥物，治療眼底黃斑變性的康柏西普是我國十多年來研發的第一個融合蛋白藥物，阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，貝那魯肽是全球第一個重組人胰高血糖素類多肽-1（GLP-1）新藥，等等。甘露寡糖二酸（GV-971）是近十多年來全球唯一一個在三期臨床試驗中獲得成功的治療阿爾茨海默病的藥物，現正處于新藥審評的后期。此外，還改造了一批大品種，對整個醫藥產業和臨床用藥發揮了重要的支撐作用。

初步建成藥物創新體系 構建集綜合性大平臺、企業研發平臺、單元性平臺、資源性平臺為一體的網格化創新體系，推動了醫藥產業的快速發展。企業成為創新主體，研發投入持續增加，企業規模不斷壯大（百億以上的企業由2008年的兩家增長到20多家），融資能力增強，有效帶動了區域經濟的發展。

國際化程度不斷提高 國產藥品和疫苗獲得國際市場準入，國際成果轉讓與合作更加廣泛，國產藥品國際臨床試驗數量持續增加，技術平臺獲得國際認證與國際接軌。中國已經成為世界制造工廠，但唯一一個例外就是藥品，長期以來我國藥物只有原料藥出口到國外，現在一批中國制造的成品藥（制劑）、疫苗正在進入發達國家和發展中國家市場。我國生物醫藥企業的境外投資并購活動也在不斷擴大。

生物醫藥的新階段、新形勢與新機遇

新中國建立以來，我國走過了跟蹤仿制階段、模仿創新階段，當前正處于走向原始創新的過渡階段。

20世紀50年代到90年代，我國主要依靠跟蹤仿制國外藥物來支撐產業發展和臨床醫療用藥。20世紀90年代開始，中國先后與美、歐、日簽訂了知識產權保護協定，隨后又加入了WTO，藥物的化學結構被納入到了知識產權保護的范圍，我國不能再仿制處于專利保護期內的國外新藥。從那時起到現在20多年的時間，我國的新藥研究基本上走的是“me-too,me-better”的道路，就是根據國外已經發現的藥物靶點，研發具有新穎化學結構和自主知識產權的藥物。這個階段可以叫作模仿創新階段。我們當前的目標，就是要經過不懈努力，逐步走向原始創新的新階段。

目前，我國醫藥產業的市場規模已位于世界第二，僅次于美國。國際著名的麥肯錫咨詢公司的一個調查報告顯示，2016年國際上醫藥領域的第一梯隊是美國，占全世界新藥研發一半以上，第二梯隊是日本和英國、法國、德國、瑞士等西歐國家，第三梯隊包括中國、韓國、印度和以色列等國。經過兩年的努力，到2018年中國的情況發生了明顯變化，中國對全世界藥物研發和上市新藥的貢獻率顯著增長，上市新藥和在研新藥在全球所占比重已進入第二梯隊的行列。中國新藥研究在國際上的影響力不斷提升，我國新藥研究和醫藥產業正在進入創新跨越發展的新時期。

“重大新藥創制”科技重大專項的實施正在推動我國生物醫藥的轉型，從仿制逐漸走向創制，從醫藥大國逐漸走向醫藥強國。新階段與新形勢對我國新藥研究和醫藥產業的發展提出了新要求，加強原創新藥研究是我國新藥研究的新目標和新要求。當前新藥研發正迎來新的機遇，基礎研究突破不斷引領創新的前沿，社會需求推動研發模式的轉變，學科交融促進高新技術的變革，藥物研究正在進入革命性變化的時代。

新階段我國生物醫藥發展的思考

習近平總書記號召我們“為建設世界科技強國而努力奮斗”，中國的醫藥產業正在迎來新的發展機遇期。我國生物醫藥產業正在實施“三步走” 戰略：第一步是初步建立自主創新體系框架和雛形的“積累階段”；第二步是居國際新藥研發“第二方陣”領先地位的“崛起階段”；第三步是走向原始創新的“跨越階段”，到2035年，爭取進入國際第一方陣，在國際先進行列中有一席之地。這需要我們認清形勢，主動擔當，做好創新跨越的排頭兵。當下，特別要從以下幾個方面進一步推動我國生物醫藥的發展。

進一步加強和完善我國藥物創新體系的前瞻布局 目前我們針對已知靶點、已知作用機制來發現、研制新藥的能力已經顯著增強，但是怎么發現新的靶點、發現新的作用機制的能力還十分薄弱，說明我們新藥研究的前瞻布局還要加強。我國新藥研發格局正在發生重大變化，企業創新能力增強，生物醫藥創新企業蓬勃發展。這就需要大學和研究機構更加關注前沿研究，實現理念上的轉變：從出新藥到更注重出新策略、新概念、新技術、新方法，不斷開辟藥物研發新方向；從與企業在同一層次競爭到引領企業研發創新的方向，實現原始創新。

加強基礎研究，重視原始創新 基礎研究薄弱，缺乏原始創新和核心技術，是我國醫藥產業發展長期受制于人的根本原因。生命科學、生物技術前沿的基礎研究不僅是新藥發現的突破口，也不斷更新著藥物研發的理念。一個新的突破有可能會導致一系列新藥產生，還可能帶來新的理念、新的業態。北京大學藥學院的周德敏教授與張禮和院士將病毒基因組進行改造，發現突變其一個三聯體，就可以使病毒從傳播疾病的病原體變成預防性的疫苗；如果突變更多的三聯體，就有可能變成治療性的藥物。這樣的理念非常新，可能開辟抗病毒藥物研究的新方向、新策略。新藥研發人員要密切關注基礎研究的新趨勢和新成果，主動對接科技前沿新突破，才能掌握創新引領的主動權，逐步從模仿創新轉變為原始創新。

加強多學科多種方法交叉融合、綜合集成學科交叉融合、技術集成已經成為當代科技發展的強大推動力。從科技發展進步的歷史來看，新藥創制總是在第一時間吸收和應用生命科學和其他科學的最新知識、方法和技術，多種學科的交叉和融合能有力促進藥物研究新技術的變革。

重視天然藥物、糖類藥物與合成小分子的挖掘和研究 中國有幾千年利用天然藥物治療疾病的傳統，積累了豐富的經驗，我們應該利用這樣的優勢加強天然藥物研究。我國生藥學先驅趙橘黃曾經預言：《本草綱目》記載的藥物含有不知多少沒有發現的化學成分，一部《本草綱目》將會成為世界藥學者的實驗場。青蒿素的發現導致了一類新型抗瘧藥誕生，用砒霜治療白血病在國際上產生了重大影響，美國和德國科技工作者發現中藥漢防己含的一種生物堿——漢防己堿可以治療埃博拉出血熱，這些都是非常典型的例子。說明中醫藥和天然產物是新藥研究的寶貴資源，充分發揮我國在這方面的特色和優勢，有可能從中產生具有深遠影響的新藥研究重大成果。