坦索羅辛聯合利尿劑對促進輸尿管結石排出的臨床應用

蔣 韜

尿石癥影響著全球各行各業(yè)的人群，在北美和歐洲人群中的患病率約為5%-10%[1]，而在我國尿石癥的患病率約為120/10萬～6020/10萬[2]。研究表明，輸尿管結石多繼發(fā)于腎結石，原發(fā)性的輸尿管結石很少見。由于輸尿管相對冗長，腎結石自發(fā)排石過程易受阻于輸尿管各個狹窄段，且存在著大部分的無癥狀腎結石，因此輸尿管結石比腎結石的診出率更高。輸尿管結石好發(fā)于青壯年男性，表現為腎絞痛、血尿、尿路感染等癥狀，還易造成尿路梗阻和腎積水等并發(fā)癥，亟需治療。目前，輸尿管結石的治療方法主要有外科手術干預和藥物排石治療；手術干預主要包括體外沖擊波碎石術、輸尿管鏡碎石術、經皮腎鏡取石術、腹腔鏡輸尿管切口取石或開放手術等。相對于外科手術干預，藥物排石的起效時間較慢，結石排出時間較長，結石清除率較低，但并發(fā)癥發(fā)生率較低；因此應用藥物排石療法時，應選取療效好，起效快，副作用小的藥物。

1 α受體阻滯劑在輸尿管結石治療中的原理及應用

有研究指出，結石受排泄及重力作用在輸尿管腔內移動的過程中，輸尿管內壁被結石刺激，壁段腎上腺素能受體興奮，導致輸尿管平滑肌痙攣，結石的排出更為困難，且腎絞痛癥狀隨之產生[3]。因此解除輸尿管痙攣是促進結石排出的最關鍵因素，而腎上腺素能受體阻滯劑就可以成為臨床藥物排石的突破口。在人類輸尿管平滑肌中，存在有α1、β、膽堿能受體，但其分布密度不均，α1受體在密度遠遠高于β及膽堿能受體[4]。α1受體還存在α1A、α1B、α1D三種亞型[5]。進一步的研究發(fā)現，在α1受體的三種亞型中，其在輸尿管平滑肌上的分布密度也不盡相同；α1D受體>α1A受體>α1B受體，且三種亞型受體在輸尿管下段的表達密度高于輸尿管中上段[6]。針對此機制，目前眾多國內外指南及文獻均傾向于以高選擇性α受體阻滯劑作為輸尿管藥物排石方案的主要藥物之一。2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南推薦如下：對于小于10mm(特別是6mm)的輸尿管結石而言，可選取以α受體阻滯劑為基礎的藥物排石作為首選治療方法[7]。2018年EAU尿石癥指南也明確指示，強烈推薦使用以α受體阻滯劑的藥物排石治療作為輸尿管末端結石的治療方案之一。

鹽酸坦索羅辛是一種新型的高選擇性的α1 受體阻斷劑，對交感神經α1受體具有很強的阻斷效應；并且有相關研究表明，鹽酸坦索羅辛對α1 受體阻斷作用比鹽酸哌唑嗪強0.5～22倍,比甲磺酸酚妥拉明強45～140倍[8]。就α受體阻滯劑的副作用而言，主要包括逆行射精、頭暈頭痛、乏力、胃腸道反應等。由于鹽酸坦索羅辛高選擇性地阻斷了腎上腺素能α1受體，因此不良反應發(fā)生的機會較哌唑嗪、阿夫唑嗪、酚妥拉明均低；且大數據樣本表示，在尿石癥的藥物排石治療過程中，應用鹽酸坦索羅辛組與安慰劑組的患者發(fā)生相關副作用的概率無明顯統(tǒng)計學差異。

2002年Cervenakov等人首次報道了坦索羅辛在藥物排石中的重要作用，它不僅減少了結石所致下尿路癥狀的概率和腎絞痛的復發(fā)次數，而且加速了輸尿管末端結石的排出[9]。此后，多項隨機對照試驗和高質量薈萃分析也已報道坦索羅辛在輸尿管藥物排石治療中的相似作用[10-11]。我國著名的泌尿外科專家葉章群和曾國華教授等發(fā)表的一個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，坦索羅辛對促進輸尿管結石的排出及對腎絞痛的減輕有良好的作用，尤其是0.5-1cm的輸尿管末端結石[12]。不過，也有極少量高質量隨機對照試驗質疑a受體阻滯劑的排石療效；Furyk和Pickard認為，對于小于0.5cm的輸尿管結石而言，在其促進結石排出率、減少結石排出時間、減少結石所致腎絞痛的發(fā)生以及減少止痛藥的需求等方面，坦索羅辛與安慰劑的臨床效果比較沒有明顯的統(tǒng)計學差異[13-14]。

2 利尿劑在在輸尿管結石治療中的原理及應用

另一方面，結石在輸尿管管腔排出過程中,因尿液的傳輸能力減弱和尿流脈沖變小也可能造成結石滯留。因此,如何增加尿液的傳輸能力也是促進排石的方法之一。各種類型利尿劑的應用可促進腎臟短期產生大量尿液，不同程度上增加了結石上方的尿路壓力，從而對結石起到推動作用，同時大量尿液也擴張了輸尿管，減少結石與輸尿管壁接觸，更有利于結石的排出。此外，尿液的沖刷作用還可減少細菌、細菌毒素反流和吸收，降低尿源性膿毒血癥的發(fā)生率。

呋塞米屬于袢利尿劑,它具有強大的利尿功能，且存在明顯的劑量效應關系。本類藥物主要通過抑制腎小管髓袢厚壁段對氯化鈉的主動重吸收，結果管腔液中鈉離子和氯離子的濃度升高，而髓質間液的離子濃度降低，使?jié)B透壓梯度差相對降低，腎小管濃縮功能下降，最終導致水鈉排泄增多。此外，呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性,使前列腺素E2含量升高,從而具有擴張血管作用。擴張腎血管的同時,降低了腎血管的阻力,使腎血流量尤其是腎皮質深部血流量增加,也產生強大利尿作用。根據此藥理機制，可推測呋塞米的利尿作用理論上的確能夠提高細小結石及腔內術后結石碎片物質的運動速度，減少與結石輸尿管黏膜接觸時間，促進排石治療。譚光忠等應用輸尿管鏡碎石術前單用呋塞米，實驗組542例中輸尿管結石移動108例，空白對照組287例患者中結石移動3例，術前使用了利尿劑,使輸尿管中上段結石減少,提高了治療效果[15]；同時尿液的沖刷作用還可減少細菌、細菌毒素反流和吸收，降低尿源性膿毒血癥的發(fā)生率。薛蔚等在上尿路結石腔內碎石術后立即靜推20mg呋塞米，結果顯示利尿劑應用組尿源性膿毒血癥發(fā)生率低于空白對照組[16]。

氫氯噻嗪屬于中效利尿,它主要是通過刺激髓襻升支皮質部遠端小管前段對氯化鈉的重吸收,進而增加遠端小管和集合管的鈉鉀交換，使得管腔內與管腔外形成一定的濃度差，最終導致水內流從而增加尿量。尿量的增加使尿流脈沖變大，尿液的輸送能力加強。在大量尿液的推動下,既使結石上方的輸尿管壓力增大,產生膨脹作用，同時也稀釋了尿中形成結石物質的濃度,減少晶體沉積,最終促使結石的排出。

在中醫(yī)方面，有文獻報道車前子、澤瀉、 萹蓄、滑石、牛膝、金錢草、海金沙等中藥也能夠利尿、增加輸尿管蠕動及增加腎盂內壓力[17]，從而促進輸尿管結石的排出。常用的成藥有排石顆粒、尿石通等；常用的方劑有八正散、三金排石湯、四逆散等。但在輸尿管梗阻未解除前，應慎用利尿通淋類中藥，因為此類藥物或可加重患側腎臟積水，增加腎盂內壓力，加重腎臟損傷。

長期利尿劑的使用，也會導致不同程度的副作用。常見的不良反應有電解質紊亂、低血壓、血尿酸升高等。高尿酸血癥的發(fā)生，又可以促進尿酸型結石的產生。然而，產生大量尿液、促進結石的尿流推力并不只是利尿劑可以做到，腎功能良好的患者，通過大量飲水、靜脈補液也可產生近似效果。而且，應用利尿劑對合適患者的選擇也至關重要，并不是所有患者均可應用利尿劑。輸尿管狹窄、結石嵌頓、結石被息肉包裹、結石所致輸尿管完全梗阻的患者應用利尿劑反而會加重梗阻上方積水，從而進一步導致腎功能受損，甚至急性腎功能衰竭。因此，利尿劑在結石術中和術后通暢引流的情況下使用可能比術前使用帶來的排石效果更佳。總而言之，副作用的產生、利尿替代方案以及患者的篩選等眾多因素的存在限制了利尿劑在尿石癥藥物排石的廣泛使用。

3 α受體阻滯劑聯合利尿劑在輸尿管結石治療中的應用

近年來，短期應用α受體阻滯劑聯合利尿劑作為輸尿管藥物排石療法也逐漸被研究學者及臨床醫(yī)生所重視。李力回顧性分析比較了口服坦索羅辛單藥治療與坦索羅辛聯合氫氯噻嗪治療輸尿管結石(6.3± 1.5mm)，結果表明觀察組比對照組具有較高的結石排出總有效率高、較低的結石排出時間、較低的止痛藥需要率和較低的腎絞痛復發(fā)率，差異有統(tǒng)計學意義；而總不良反應的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異[18]。李勝、張忠、杜森等進行的回顧性研究也報道出類似結果，但其對照組均是空白對照或安慰劑對照，并未明確指出坦索羅辛聯合氫氯噻嗪聯合用藥比任何一種單藥治療更具有臨床優(yōu)勢[19-21]。張云和王煒紅等回顧性分析比較了空白對照組、坦索羅辛單藥治療組與坦索羅辛聯合呋塞米觀察組治療輸尿管下段結石(4-10mm)，結果表明聯合治療組、坦索羅辛單藥治療組的結石完全排出率均顯著高于空白對照組,結石排出時間、腎絞痛的發(fā)生率和止痛藥的使用率也均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；且聯合治療組的結石部分排除率高于坦索羅辛單藥組,結石排出時間、腎絞痛發(fā)生率和鎮(zhèn)痛藥使用率也均低于后者。三組患者均未出現明顯的藥物不良反應[22]。麥佐鐮等分析了坦索羅辛和利尿方劑(以金錢草為主)聯合用藥對促進輸尿管結石排出的療效。其結果表明，使用聯合治療的實驗組，治療總有效率、結石清除率、腎絞痛再發(fā)生率、平均排石時間、治療后疼痛評分，均明顯優(yōu)于單用坦索羅辛的對照A組，與單用補腎排石中藥方的對照B組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而在不良反應方面比較，三組差異不大(P>0.05)[23]。

4 總 結

綜上所述，無論是坦索羅辛或利尿劑單藥治療，理論上都能增加輸尿管結石的排石率，縮短排石時間，改善患者生活質量，是輸尿管藥物排石的一種可供選擇的方法和臨床研究的熱點。但相比α受體阻滯劑單藥治療而言，目前關于α受體阻滯劑和利尿劑兩者聯合使用的治療效果還是鮮有報道，更不用說是標準化的聯合用藥指證、聯合用藥配比和隨訪期限等等。這些方面可為廣大臨床研究人員提供契機，尋找最適合的病例納入標準、給藥方案、用藥時間等，為患者提供最有價值的治療方案。