對氨基苯乙胺合成新工藝研究

(河南知微生物醫藥有限公司，河南 新鄉 453007)

米拉貝隆是由日本安斯泰來(Astellas)制藥集團研發的第一個用于治療膀胱過度活動的選擇性β3-腎上腺素能受體激動劑。2011年首先在日本上市銷售，2012年6月28日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療成年人具有急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀的膀胱過度活動癥(OAB)[1-3]，作為首個用于治療OAB的β3腎上腺素受體激動劑類治療藥物，米拉貝隆為OAB患者提供了新的治療方案，和托特羅定、達菲那新等抗膽堿能藥物相比，因其獨特的治療效果而被用作一線治療藥物，副作用小，藥效顯著，并有明確的作用機制[4-9]。對氨基苯乙胺是合成米拉貝隆的重要中間體。對氨基苯乙胺品質的好壞以及價格的高低對于米拉貝隆的品質及生產成本有著很重要的影響。因此，對對氨基苯乙胺合成的研究具有很重要的意義。反應路線見圖1。

圖1 反應路線Fig.1 reaction route

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉蒸發儀(鄭州予華儀器有限公司)；酸度計(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)；LC 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)。

4-硝基苯基乙腈(99.5%，阿爾法試劑)；水合肼(99%，阿拉丁試劑)；雷尼鎳(98%，國藥集團)；鈀碳(99%，國藥集團)；其他試劑均為市售分析純。

1.2 合成部分

1.2.1 4-氨基苯乙腈的合成

在1000 mL三口反應瓶中，將4-硝基苯基乙腈(24 g，0.15 mol)溶解在200 mL乙醇中，然后加入2.4 g 10 %的Pd/C，通氮氣保護，在冰水浴條件下經恒壓滴液漏斗逐滴緩慢加入水合肼(24 g，0.48 mol)，這時反應瓶中有大量的氣泡產生，滴加過程中保持反應體系的溫度在25 ℃左右。滴加完畢后，反應液移至室溫攪拌2h。用薄層色譜法(TLC)監控原料反應完全(展開劑為∶石油醚∶乙酸乙酯 = 7∶1)，停止反應，過濾除去Pd/C催化劑，濃縮反應液。粗品(10)不經處理直接投入下一步。

1.2.2 對氨基苯乙胺的合成

將上步反應液加入帶有溫度計的500 mL三口反應瓶中，加入雷尼鎳2.4 g，氮氣保護，在冰水浴條件下經恒壓滴液漏斗逐滴加入水合肼(50 g,1.0 mol)在滴加過程中保持反應體系的溫度在25℃。滴加完畢后，反應液移至60 ℃油浴，保溫回流反應5h。用薄層色譜法(TLC)監控原料反應完全(展開劑PE∶EA=7∶1)，停止反應。將反應液從油浴中取出冷卻至室溫后，過濾除去催化劑雷尼鎳。減壓濃縮除去溶劑，得到16 g黃色油狀化合物11，產率為81 %，HPLC確定純度為98.2 %。[HPLC歸一化法:色譜柱Waters Xbridge C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm)，流動相為甲醇∶水(1∶1)，流速為0.5 mL/min，檢測波長為230 nm，柱溫為25 ℃，進樣量為10 μL]；LC-MS m/z(%):137.2 [M+H]+。 1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ6.98(d t,J1=8.4Hz,J2=2.0 Hz,2H,Ar-H),6.63(d t,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,2H,Ar-H),3.57(brs,2H,NH2),2.89(t,J=6.8Hz,2H,CH2),2.63(t,J=6.8 Hz,2H,CH2),1.15(bra,2H,NH2)。13 C NMR(100 MHz,CDCl3):δ144.6,129.8,129.6,115.3,43.8,39.3。

2 結果與討論

2.1 反應時間的優化

對米拉貝隆中間體的合成中最后一步的反應時間條件進行優化。具體操作如下:將上步反應液加入帶有溫度計的100 mL三口反應瓶中，加入雷尼鎳0.48 g，氮氣保護，冰水浴下經恒壓滴液漏斗加入水合肼(10 g,0.2 mol)滴加過程中保持反應體系的溫度在25 ℃。滴加完畢后，反應液移至60 ℃油浴，計算不同反應時間對米拉貝隆中間體收率的影響。不同反應時間下米拉貝隆中間體的收率如表1所示。

表1 反應時間對米拉貝隆中間體收率的影響

由表1可以得出，當反應時間從1 h增加到6 h時，產品收率隨之增加，達到81 %，當反應時間在5 h以后時，收率反而開始降低，而且開始有副產物的出現。同時用高效液相監控反應發現，反應在5 h時，原料幾乎反應完全。因此最佳反應時間為5 h。

2.2 反應溫度的優化

固定其他的反應條件不變，將反應分別放在2 ℃、室溫、50 ℃、70℃、90 ℃的油浴中攪拌反應，在同樣的反應時間下，通過產物的收率來篩選出最佳反應溫度。具體的操作如下:將上步反應液加入帶有溫度計的100 mL三口反應瓶中，加入雷尼鎳0.48 g，氮氣保護，冰水浴下經恒壓滴液漏斗加入水合肼(10 g,0.2 mol)滴加過程中保持反應體系的溫度在25 ℃。滴加完畢后，反應液移至相應溫度的油浴鍋中攪拌反應5 h。反應液過濾、減壓濃縮除去溶劑，計算產率(如表2)。

表2 不同反應溫度對反應收率的影響

從表2中我們通過對比看到在這個催化體系中，隨著溫度的升高，在60 ℃收率達到81 %，但在80 ℃時收率反而下降，我們通過TLC監控時發現，隨著溫度的升高產物中的雜質增多，繼而影響了產物的收率降低。所以，我們選擇60 ℃為反應的最佳溫度。

3 總結

本文設計的對氨基苯乙胺的合成路線，反應操作簡單，對生產設備要求很低，非常適合工業化大生產。