Talazoparib的合成路線圖解

， ，

(濰坊醫學院 藥學院，山東 濰坊 261053)

Talazoparib(商品名Talzenna，1)化學名稱為(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮，分子式：C19H14F2N6O，CAS登記號為1207456-01-6。Talazoparib是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP-1和PARP-2)抑制劑，于2018年10月16日獲得美國FDA批準，用于存在有害或疑似有害生殖系BRCA突變(gBRCAm)、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌(MBC)患者的治療[1-2],據不完全統計，全球約12.5%乳腺癌病例來自中國，乳腺癌死亡人數占全球9.6%[3]，因此，此藥物的市場潛力巨大，而優化其生產工藝會降低成本造福大量患者。本文按照起始原料、合成次序的不同，歸納總結了1的合成方法。

1 A法[4-6]

1.1 中間體4的合成

a:以化合物6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(2)為起始原料，以水為溶劑，在三乙胺等的作用下與1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-甲醛(3)發生偶聯反應得到中間體4。

b:在-5～0℃條件下，化合物1-甲基-1H-1，2，4-三唑(9)與 N，N-二甲基乙胺(10)在二甲基四氫呋喃存在的情況下，反應制得化合物1-(二甲基氨基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基-1-醇鋰(11),(11)與6-氟-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(2)在堿性條件下發生偶聯反應得到中間體4。

1.2 Talazoparib(1)的制備

以化合物(Z)-6-氟-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)亞甲基]-4-硝基異苯并呋喃-1(3H)-酮(4)為起始原料，在鹽酸的甲醇溶液中制得化合物5-氟-2-[2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酰基]-3-硝基苯甲酸甲酯(5)。(5)在四氫呋喃中溶解,與化合物4-氟苯甲醛(6)在甲醇和三氯化鈦的作用下引入苯環得到7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-5-羧酸甲酯(7)，利用分離手段得到手性化合物(8S,9R)7-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-5-羧酸甲酯(8),室溫條件下，(8)在水合肼與乙醇存在的條件下被還原，進而閉環得到目標產物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(1)，收率可達55%。

2 B法[6-7]

以化合物4-氨基-6-氟異苯并呋喃-1(3H)-酮(12)為起始原料，與化合物4-氟苯甲醛(6)一起溶于二氯甲烷，在MgSO4作用下縮合，得到(E)-6-氟-4-[(4-氟苯亞甲基)氨基]異苯并呋喃-1(3H)-酮(13)，在室溫條件下(13)與1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲醛(3)反應引入唑基得到7-氟-2-(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-乙酯-甲酸(14)，利用水合肼還原(14)得到5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(15),然后經分離得到手性目標產物(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-2,7,8,9-四氫-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3H-吡啶并[4,3,2-DE]酞嗪-3-酮(1)。

綜上所述：A法為Talazoparib的原研路線見圖1，其基本思路就是通過起始物料的官能團的逐步累加來制備目標化合物，步驟相對比優化的B法較多，且產率較低。相對而言，B法中所用試劑原料較為廉價，合成路線方法在室溫下皆可反應，大大節省產出成本，因此綜合而言，B法經濟環保更利于工業化生產。

圖1 A法為Talazoparib的原研路線