地加瑞克在中國治療前列腺癌的成本效果分析

宣建偉 楊 帆 杜笑洋 趙 靜

（1中山大學 廣州 510006；2上海盛特尼醫藥科技有限公司 上海 200030；3輝凌醫藥咨詢（上海）有限公司 上海 200121）

前列腺癌(Prostate cancer，Pca)是指發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，2016年WHO《泌尿系統及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學》中前列腺癌病理類型包括最為常見的腺癌(腺泡腺癌)、導管內癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌等[1]。前列腺癌是男性最常見的癌癥之一，已被確認的前列腺癌危險因素包括人種、年齡和遺傳性[2]。

根據Global Burden of Disease Cancer Collaboration2016數據顯示，2015年全球大約有160萬新發前列腺癌病例，位居男性腫瘤發病率首位[3]。前列腺癌在發達國家尤為常見，在美國，2018年約有16萬新發前列腺癌病例[4]。一篇發表于2016年的文章研究了世界主要國家及地區前列腺癌發病率和死亡率：根據每10萬人年齡標準化率分析，法國(123.3/10萬)，瑞典(107.6/10萬)，澳大利亞(108.2/10萬)，美國(106.8/10萬)。發達國家前列腺癌發病率遠高于印度(7.1/10萬)，泰國(8.7/10萬)等亞洲國家[5]。過去30年來，Pca的發病率在中國逐漸增高[6]。根據每10萬人年齡標準化率分析，上海癌癥研究所的一項流行病學研究報告發現，Pca發病率從1960年代的0.48%上升到20世紀90年代的2.41%[7]。

世界范圍內前列腺癌的治療對于所在國家來說都是沉重的疾病負擔：在意大利，Pca的直接醫療費用每年從1.96億歐元到2.28億歐元不等，占2016年意大利國家衛生服務支出的0.2%；在加拿大，轉移性去勢抵抗性Pca的總費用估計為1.94億美元，為保持去勢睪酮水平的醫療閹割和骨靶向療法的總費用為4.16億美元[8]；在美國， 治療Pca一年總費用為370億美元[9]。在中國，前列腺癌的疾病負擔也日益增長，從1990年到2013年，前列腺癌造成的傷殘調整生命年（DALY），過早死亡損失壽命年（YLL），傷殘損失壽命年（YLD）分別增加30.66萬人年、25.51萬人年和5.15萬人年，年增長率分別為1.05%、1.04%和1.07%[10]。國內不同術式治療前列腺癌的住院費用研究中，住院總費用達到21545.85-81376.06元[11]。

促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑是雄激素剝奪療法治療前列腺癌的主要手段，地加瑞克是促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，在美國和歐洲被批準用于治療前列腺癌。有研究表明，地加瑞克在治療前列腺癌第3個月時可將患者前列腺特異性抗原（PSA）水平降低95%[12]，并可快速降低患者睪酮，使用第3天即可降低至目標水平。在中國內分泌治療仍是前列腺癌的主要治療方法，地加瑞克已于2008年在中國獲批，不久的將來將為中國患者提供更多的治療選擇。

1 研究方法

1.1 成本效用模型改編

本研究由成本效用分析和預算影響分析組成，成本效用研究以芬蘭模型為基礎進行中國化改編。

芬蘭模型是在EXCEL中建立馬爾科夫模型進行成本效果測算，本研究中模型基本結構不變，僅根據中國實際治療情況進行相應疾病轉換和中國醫療實際發生的費用數據做相應改動。結構圖中的每個疾病狀態都可以進展到死亡狀態。

1.2 專家訪談

本研究中將芬蘭模型中國化改編主要在于治療費用和處理不良事件時產生的費用數據，為獲得此數據，本研究對北京、上海、廣州、成都、西安共16位三甲醫院泌尿外科主治醫師及以上級別專家進行問卷訪談。進行調研前，選取了北京一位副主任專家對問卷的問題設置進行了預調研，根據專家提出的意見相應修改后再進行其他專家的訪談。本研究將對所獲得數據加以分析整理并統計出平均數，以代入模型進行相應運算。

2 模型設置

2.1 模型結構變動

本研究中，根據專家調研和文獻檢索可知，在中國前列腺癌的治療過程中，整體疾病治療流程和芬蘭模型有所不同，中國部分病人在抗雄激素（ADT）斷藥后即跳過化療直接進行阿比特龍治療，通過專家調研可知，此部分病人比例約為35% （圖1粗箭頭部分）。因此模型改編過程中與變動前相比，在疾病轉換部分加上了ADT斷藥到阿比特龍這一支。改動后的結構圖見圖1，中國化的改編模型中基于此結構圖相應增加疾病轉換狀態。模型中每個疾病狀態均可進展到死亡狀態，為保持美觀，結構圖中未體現這些轉換箭頭。

2.2 對照品選擇

作為GnRH激動劑，亮丙瑞林、戈舍瑞林等藥物已在臨床應用超過15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方法，而地加瑞克是唯一用于治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，因此本研究中選擇亮丙瑞林和戈舍瑞林作為對照品。

2.3 其他變動

除模型結構改變外，根據專家調研結果，國內專家普遍認為國內前列腺癌病人存活時間不及歐洲患者長，專家調研和文獻檢索結果[13-15]均表示國內病人發病年齡也低于歐洲患者，因此將原芬蘭模型中基本疾病時限由20年改為10年，初始治療平均年齡由72歲改為68歲。模型基本設置見表1。

圖1 中國化改編模型結構圖

表1 基本模型設置

表2 藥品單價及劑量信息

3 模型輸入

3.1 成本數據

3.1.1 地加瑞克及對照藥品價格數據

本研究中包括對照品在內共有三個藥品，地加瑞克的價格分為第一周期大劑量價格和后續每周期注射價格，藥品價格由企業確定。戈舍瑞林目前在國內只有原研產品，因此價格為原研藥品價格，亮丙瑞林價格分為100%原研與目前市場上14%原研與86%仿制兩種情況，亮丙瑞林仿制藥的價格來源于中標數據庫，選取各省市均價，為1308元，各藥品價格及劑量信息見表2。

在以芬蘭模型為基礎進行的中國化模型改編過程中，本研究根據產品特點和臨床實際考慮，分四種不同地加瑞克價格情境來評估模型結果，情境一是在當前地加瑞克的價格下的結果，情境二是地加瑞克實行慈善捐助計劃后（PAP）的模型結果，情境三是當地加瑞克降價45%后的模型結果，情境四是探索地加瑞克在不同降價幅度下的模型結果（本研究中分別探索了降價20%、降價15%兩種情況）。此外，戈舍瑞林在中國只有原研藥，因此均按原研藥價格代入模型，亮丙瑞林按照當前市場上14%原研86%仿制和100%原研兩種情況代入，各情境下不同價格見表3。情境四中價格為各產品原價，具體價格在確定不同降價比例后獲得。表3中給出的是模型輸入中的價格數據，其中情境二模型結構不同，情境四旨在探索地加瑞克不同降價幅度下的結果，本研究中探討20%、15%兩種情況。情境二、三、四的戈舍瑞林、亮丙瑞林的價格與情境一一致。

3.1.2 疾病管理及其他藥品成本數據

前列腺癌治療過程中，除地加瑞克與相應對照品費用外，還有疾病管理與其他療法的費用，此部分費用數據大多來自企業提供和專家調研，各費用的明細見表4。

3.1.3 不良事件治療成本

本研究中不良事件包括心血管事件、肌肉骨骼事件和骨髓壓迫，其中心血管事件分為致命和非致命類型；肌肉骨骼事件分為輕微、中等、嚴重三個類型；脊髓壓迫治療方式分為手術和化療，所有數據均來源于專家調研，具體各費用見表5。

3.2 療效數據

由于地加瑞克無國內臨床研究數據，因此模型中的療效數據以歐洲人群的臨床試驗數據為準[16]，效用數據以原模型中數據為準，與地加瑞克相比，戈舍瑞林、亮丙瑞林的一線治療風險比數據見表6。

二線治療包括增加抗雄激素、抗雄激素斷藥、多西他賽和阿比特龍，各療法的反應率見表7。

3.3 效用值

與療效數據一樣，本研究中效用數據統一來源于芬蘭原模型，均來源于Bayoumi AM等的研究[17]，模型中各疾病狀態使用的效用值見表8。

4 結果

4.1 成本效用分析結果

成本效用分析結果以ICER值來呈現，表明每延長一個質量調整生命年需要花費的數額。從表9可知，除情境一中ICER值為正值外，其他情境均是dominating的結果（即與對照品相比療效更好，成本更低）。若以3倍2017年人均GDP為閾值[18]，情境一中所有ICER值均低于此標準；若以1倍人均GDP為閾值，僅ITT人群中與亮丙瑞林對比時超過此閾值。

基于情境二、情境三兩種情況下的ICER值均為負，顯示地加瑞克與兩種對照藥品相比，在兩組人群中治療前列腺癌都具有絕對優勢。下一步需探索的則是地加瑞克在價格下降到哪個百分比時會剛好達到負值，即地加瑞克與對照品相比剛好達到絕對優勢的點，因此情境四中探索了地加瑞克降價20%與15%時的兩種結果，可得出：地加瑞克降價15%時，除ITT人群中地加瑞克與亮丙瑞林（14%原研+86%仿制）相比，ICER值低于1倍人均GDP外，其他三種情境下ICER值均達到絕對優勢。

表3 不同情境下地加瑞克與對照品價格

表4 疾病管理及其他藥品成本

4.2 單因素敏感分析與概率敏感分析

模型中針對四種情境分別進行了單因素敏感分析與概率敏感分析，在單因素敏感分析中，在每種情境下，兩組人群與兩組對照品影響最大的六個因素均是PSA復發、姑息治療效用值、每周期支持療法費用、每周期抗雄激素斷藥率、QALY值貼現率及每周期多西他賽反應率；概率敏感分析中，兩組人群均模擬1000次，ITT人群中75.8%～99.6%的結果均低于成本效果分析閾值 178980元/QALY，PSA＞20 ng/mL人群中86.7%～99.5%結果均低于成本效果分析閾值。兩種敏感性分析結果均表明成本效果分析結果較穩固，可接受程度高。

5 討論

前列腺癌的內分泌治療已有60多年的歷史，已有大量研究證實內分泌治療的價值，可有效延長患者生存時間。一項研究顯示，使用內分泌治療的前列腺癌患者的中位生存時間為7.81年[19]。

表5 不良事件治療費用

表6 一線治療風險比

表7 二線治療反應率

表8 各疾病狀態效用值

芬蘭模型的中國化改編過程中改動較大的部分是治療成本數據，本研究通過在全國范圍內調研泌尿外科專家獲得前列腺癌不同疾病狀態下的就診、用藥及衛生資源利用信息和價格。藥品價格數據除企業提供外，還通過中標數據網查詢獲得，如仿制藥亮丙瑞林的價格為中標數據網中各省市中標價格的平均數，從專家處獲得前列腺癌病人每個疾病狀態就診次數、醫療資源利用情況及次均花費，因此本研究中的成本數據具有個人主觀的局限性。

本研究中效用值即為芬蘭原模型中的效用值數據，為歐洲人群數據，由于國內關于效用研究的局限性，前列腺癌人群各疾病狀態的效用數據可獲得性差，因此本研究中沿用原來的數據。

CS21研究中CVD人群占所有參加實驗人群的30.67%，由于地加瑞克對CVD人群有較好的療效優勢，研究者在模型中將CVD人群改為100%，以ITT人群中與戈舍瑞林對比為例，與30.67%CVD人群相比，地加瑞克組前列腺癌的總治療費用上升，QALY值基本不變，而戈舍瑞林組總治療費用下降，QALY值也下降，綜合起來ICER值較CVD占總人群比例為30.67%時更大。原因可能是地加瑞克對心血管病人的療效更好，更多的病人堅持較長的時間接受治療，因此花費增加，而QALY值不變，相反使用戈舍瑞林的病人由于其對心血管疾病的療效不及地加瑞克好，病人使用時間可能沒有地加瑞克長，依從性較差，治療費用低且QALY值下降明顯。因此雖然地加瑞克對CVD人群有療效優勢，但從ICER值這個指標來看，并不能體現這一點。

本研究的局限性在于模型中成本數據來源于專家調研，具有一定的主觀性。由于文獻檢索中未獲得符合要求的成本數據，專家調查法已是可獲得數據的最好方法。此外，本研究中療效數據來源于歐洲開展的一項地加瑞克的臨床研究[16](CS21)，CS21是一項 3 期多中心隨機開放標簽試驗，旨在證明地加瑞克與亮丙瑞林在主要終點方面的非劣效性。研究結果表明，與亮丙瑞林相比，地加瑞克組患者的 PSA 進展風險和死亡率顯著降低 (p=0.05)。地加瑞克在治療前列腺癌方面的療效優勢已在歐洲人群中被證實，我國人群的真實療效需在后續的研究中確定。

表9 成本效用分析結果

6 結論

地加瑞克在中國與GnRH激動劑治療前列腺癌相比，在考慮慈善捐助計劃、不考慮慈善捐助計劃、降價45%及不同降價幅度的所有4種情境下均具有成本效果，且當降價幅度為15%時，除ITT人群中地加瑞克與亮丙瑞林對照時小于1倍人均GDP外，其他人群與對照藥品情境下均達到絕對優勢。