前列腺癌ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達的相關性

宋震宇，胡 華，劉 勇*，甘中華

(1.西南醫科大學附屬中醫醫院放射影像科，2.病理科，四川 瀘州 646006)

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤之一，好發于歐美地區及白種人群，近年來我國乃至亞洲地區前列腺癌發病率亦增長迅速[1]。MR功能成像對診斷前列腺癌具有重要價值，其中DWI及其參數ADC值應用最為廣泛。Gleason評分系統是目前應用最廣泛的前列腺癌病理分級系統，Gleason分值與前列腺癌患者的生存期密切相關。研究[2-3]發現腫瘤Ki-67、P53蛋白表達與其影像學征象具有一定相關性，故可通過影像學方法初步評價腫瘤的惡性程度，但目前對于ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達的相關性研究較少。本研究探討ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達的相關性，旨在為前列腺癌的診療及預后預測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2018年4月我院經病理證實為前列腺癌的59例患者，年齡54～71歲，平均(63.0±6.2)歲；主要癥狀有排尿困難、肉眼血尿、腰部及髖部疼痛等，術前均接受DWI檢查。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Skyra 3.0T MR掃描儀，16通道體部線圈。掃描參數：SE T1WI，TR 10 ms，TE 700 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×256；FSE T2WI，TR 1 343 ms，TE 73 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣256×256；EPI DWI，b分別為0、600 s/mm2，TR 1 980 ms，TE 47 ms，層厚 4 mm，層間距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩陣 256×256。

1.3 圖像處理 采用Siemens Syngo后處理工作站，重建ADC圖。由2名影像科主治醫師結合T1WI、T2WI，在病灶實性組織中選取ROI，盡量避開病灶壞死、囊變等非實性組織區，測量ADC值。

1.4 腫瘤Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達測定 通過手術或穿刺取得前列腺癌的組織標本，根據鏡下癌細胞及間質的分化程度進行Gleason評分[4]，將得分<7分、7～8分和>8分者分別歸入高分化組、中分化組或低分化組。

對組織標本分別進行Ki-67和P53免疫組織化學染色。Ki-67蛋白表達陽性細胞數<25%為低表達組，陽性細胞數≥25%為高表達組。P53蛋白表達陽性細胞數<5%為陰性表達組，陽性細胞數≥5%為陽性表達組[5]。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件。計量資料用±s表示，首先進行正態分布及方差齊性檢驗，高分化組、中分化組及低分化組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法；Ki-67蛋白低表達與高表達組、P53蛋白陽性表達與陰性表達組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。組間分類資料的比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman等級相關。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

59例前列腺癌中，11例Gleason評分5分，6例6分， 11例7分， 12例8分， 11例9分，8例10分；高分化組、中分化組和低分化組分別為17例、23例和19例。Ki-67低表達組21例，Ki-67高表達組38例。P53陰性表達組29例，P53陽性表達組30例。

DWI示前列腺癌病灶均位于前列腺周圍葉，最大徑為(2.95±0.53)cm，52例表現為明顯高信號，7例為稍高信號，51例病灶邊緣不規則，55例病灶邊界不清，34例侵犯包膜并向外生長，29例侵犯膀胱、精囊腺等鄰近結構，18例與中央葉分界不清(圖1、2)。

2.1 不同Gleason評分組間ADC值 59例前列腺癌平均ADC值為(0.98±0.19)×10-3mm2/s。高分化組ADC值為(1.14±0.17)×10-3mm2/s，中分化組為(1.05±0.17)×10-3mm2/s，低分化組為 (0.88±0.24)×10-3mm2/s，總體差異有統計學意義(F=5.329，P=0.031)；兩兩比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。隨Gleason評分增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈負相關(rs=-0.611，P=0.019)。

2.2 前列腺癌ADC值與Ki-67表達的相關性 Ki-67高表達組ADC值為(0.89±0.17)×10-3mm2/s，低表達組為(1.25±0.16)×10-3mm2/s，差異有統計學意義(t=6.103，P=0.019)。隨Ki-67表達程度增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈負相關(rs=-0.491，P=0.016)。

圖1 患者76歲，前列腺癌，Gleason評分6分，P53陽性表達 A.T2WI示前列腺左側周圍葉體積增大并信號減低； B.DWI示病灶呈高信號(箭)； C.P53染色病理圖(×100)示細胞核為棕黃色，P53陽性表達(約15%～20%) 圖2 患者53歲，前列腺癌，Gleason評分8分，Ki-67高表達 A.T2WI示前列腺周圍葉與中央葉分界不清并信號減低； B.DWI示病灶呈明顯不均勻高信號； C.Ki-67染色病理圖(×100)示大部分細胞核為棕褐色，Ki-67高表達(約50%)

2.3 前列腺癌ADC值與P53表達的相關性 P53陽性表達組ADC值為(0.99±0.18)×10-3mm2/s，陰性表達組為(1.24±0.10)×10-3mm2/s，差異有統計學意義(t=7.212，P=0.026)。隨著P53表達程度增加，前列腺癌ADC值降低，二者呈負相關(rs=-0.511，P=0.021)。

3 討論

3.1 DWI及ADC值的理論基礎及其對前列腺癌的診斷價值 正常前列腺組織內水分子擴散輕度受限或不受限；前列腺癌組織排列緊密，細胞外間質減少，同時腫瘤細胞核漿比增大，結構異常，導致水分子擴散明顯受限。水分子擴散受限DWI表現為高信號，但DWI信號強度同時受組織微循環、血流灌注等情況的影響，故ADC值用于客觀評價水分子的擴散受限程度[6]。DWI和ADC值被廣泛應用于良惡性腫瘤的診斷、鑒別診斷及療效評價、預后評估等方面。趙全澤[7]測量58例前列腺癌病灶，平均ADC值為0.81×10-3mm2/s，與正常周圍帶、移行帶組織的ADC值差異有統計學意義。沈新平等[8]發現前列腺癌組織病灶的ADC值為0.77×10-3mm2/s，與正常對照組間差異有統計學意義。本研究中，前列腺癌病灶ADC值為(0.98±0.19)×10-3mm2/s，與既往研究[7-8]存在一定差異，推測可能是由于樣本量及入選病例的惡性程度、分化級別高低不同所致。

3.2 前列腺癌Gleason評分系統及Ki-67、P53表達 1960～1975年，Donald.F.Gleason教授研究了數千例前列腺癌患者的病理資料后提出有關前列腺癌的評分系統，并以他的名字命名，經1993年WHO推薦后，成為全球應用最廣的前列腺癌分級系統。Gleason分級與前列腺癌組織的侵犯、轉移等生物學行為有很大相關性，是前列腺癌重要的治療及預后指標之一。

Gleason評分標準是對HE切片中鏡下癌組織的主要結構和次要結構分別進行分級，然后將2個分級相加后得到1個數值，即為Gleason評分。Gleason評分系統分為2～10分，共9個等級。一般認為，Gleason評分<7分預后良好，Gleason評分≥7分預后不佳，Gleason評分>8分高度提示淋巴結轉移[9]。

Ki-67蛋白是Ki-67基因編碼合成的蛋白。Ki-67基因主要在細胞分裂期進行表達，其程度高低直接反映細胞的增殖是否活躍，是目前應用最普遍的反映細胞增殖程度的標志之一。一般腫瘤惡性程度越高，其細胞增殖程度越高，細胞分裂越旺盛，因而低分化腫瘤的Ki-67表達程度往往高于高分化腫瘤。有研究[10]發現，在前列腺癌中Ki-67表達越強，細胞分化程度越差，預后越差。

P53基因是研究最早、最廣泛的一種抑癌基因，正常生理情況下呈低水平表達[11]。P53同時也是人類發現與腫瘤關系最密切的基因，其主要作用是抑制細胞凋亡，引起腫瘤細胞無限增殖。姜濤等[12]發現低分化前列腺癌患者的P53陽性表達明顯高于高分化者，P53蛋白陽性表達的前列腺癌患者的生存時間明顯短于P53蛋白陰性表達者，并認為P53可以作為判定前列腺癌預后的重要分子標記之一。

3.3 前列腺癌ADC值與Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達相關性 孫靜等[13]將48例前列腺癌分為≤B期、C期和D期，發現其ADC值兩兩比較差異均有統計學意義，且ADC值隨腫瘤惡性程度增加而減低。本研究發現，隨著前列腺癌Gleason評分增加，其ADC值下降，二者呈負相關(rs=-0.611，P=0.019)，與肖利華等[14]的結果相符。前列腺癌組織的分化程度不同，其結構亦顯著不同，低分化癌組織的腫瘤細胞核漿顯著增大，細胞外間隙減少，水分子擴散能力減低，導致其ADC值低于高分化癌組織。

Ki-67、P53蛋白表達的水平也和腫瘤組織的分化程度密切相關。一般而言，Ki-67蛋白高表達、P53蛋白陽性表達常見于低分化癌組織中。本研究中，Ki-67蛋白高表達組、P53蛋白陽性表達組的ADC值明顯低于Ki-67蛋白低表達組、P53蛋白陰性表達組，差異均有統計學意義，且均呈負相關(rs=-0.491、-0.511，P均<0.05)，提示ADC值與惡性腫瘤細胞增殖及分化程度具有一定相關性。但也有學者[15-16]認為ADC值與Ki-67表達并無相關性，可能是病例所處病變時期、分化程度不同以及樣本量不同所致。

總之，本研究發現前列腺癌的ADC值與其Gleason評分及Ki-67、P53蛋白表達程度均呈負相關，利用ADC值可以初步推斷腫瘤的惡性程度及細胞分化程度、增殖程度，為臨床治療及預測預后提供參考依據。