BOLD-MRI評價2型糖尿病患者降血糖治療前后腎組織氧合狀況

周江燕，何悅明*，尚潤潤，穆 珺

(1.首都醫科大學附屬復興醫院放射科，2.內分泌科，北京 100032)

圖1 ROI測量示意圖 A.T2*WI(1為測量腎皮質ROI；2為測量腎髓質ROI)； B.R2*偽彩圖，雙側腎皮、髓質分界清晰

我國糖尿病發病率逐漸增高，糖尿病腎病是造成終末期腎衰竭及糖尿病患者死亡的主要原因之一。與糖尿病腎病發病及進展相關的因素目前仍不完全清楚，普遍認為腎臟低氧是導致腎臟功能失調的主要病理生理因素[1]，且低氧是糖尿病腎病發生發展的早期標志[2]。BOLD-MRI以組織內去氧血紅蛋白作為成像基礎，可無創監測人體組織的氧合水平。本研究采用BOLD-MRI檢測糖尿病患者在降血糖治療前后腎組織R2*值，探討糖尿病患者降血糖治療后腎髓質氧合水平的變化及血糖與腎組織氧含量的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年12月于我院接受降血糖治療的23例2型糖尿病患者(糖尿病組)，男17例，女6例，年齡30～65歲，平均(50.3±10.4)歲。納入標準：①依據中國2型糖尿病防治指南(2013年版)中糖尿病診斷標準[3]診斷為2型糖尿病；②糖尿病病史<10年；③初次BOLD-MRI前空腹血糖>9 mmol/L，糖化血紅蛋白>7.5%，且降血糖治療前后血糖差值≥2 mmol/L；④MR檢查期間血壓≤130 mmHg/80 mmHg；⑤尿白蛋白與肌酐比值<30 mg/g。排除標準：①原發性腎臟疾病史(如腎臟腫瘤、慢性腎炎、單側腎及腎小管疾病等)；②泌尿系梗阻及泌尿系感染；③腎動脈狹窄；④糖尿病并發癥，如酮癥酸中毒、糖尿病性視網膜病變等；⑤糖尿病以外的其他代謝性疾病；⑥重度慢性貧血；⑦MR檢查禁忌證。

收集同期年齡和性別與糖尿病組相匹配的23名健康志愿者(對照組)，男16名，女7名，年齡32～65歲，平均(47.3±9.5)歲。所有受試人員均自愿簽署知情同意書。本研究通過本院倫理委員會審查。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750W 3.0T超導型全身MR掃描儀，體部36AA2線圈。常規進行冠狀位T2WI、軸位DWI和MRA以除外腎臟及腎動脈器質性病變。BOLD數據采集采用多梯度重聚回波序列，掃描斜冠狀位，TE 2.3～54.9 ms，共16個回波，TR 120 ms，NEX 1，層厚5 mm，間隔 0.5 mm，翻轉角30°，帶寬50 kHz，矩陣256×192，頻率編碼方向為上下方向，于呼氣末屏氣時進行掃描，每次屏氣時間為13 s。

對糖尿病組患者于降血糖治療前后各行1次腎臟MR檢查，對照組僅行1次腎臟MR檢查，掃描前禁食水至少8 h，每次掃描結束后測量并記錄受試者空腹指尖血糖水平。

1.3 圖像分析 采用GE AW 4.6工作站Functool及R2*map后處理軟件，獲得R2*偽彩圖。參考BOLD圖像，選取R2*偽彩圖腎臟皮、髓質分界清、對比好的圖像，在以腎門為中心的前后至少4個層面中，于雙側腎臟的上、中、下極可明確區分皮、髓質的區域，將ROI分別放置于腎皮質及髓質區域，盡量避開腎竇及血管結構，大小約為18～22 mm2，確保同一患者不同部位的ROI形態、大小一致(圖1)；在腎皮、髓質區域至少測量24個ROI的R2*值，計算并記錄皮、髓質的R2*平均值。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。計量資料以±s表示。糖尿病組與對照組間年齡的比較采用獨立樣本t檢驗，性別構成的比較采用χ2檢驗。采用單因素方差分析比較糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組間腎皮質、腎髓質R2*值的差異，兩兩比較采用LSD法。采用配對樣本t檢驗比較各組皮質與髓質間R2*值的差異和糖尿病組降血糖前后血糖值的差異。對糖尿病組患者降血糖治療前、降血糖后及對照組受試者腎皮質R2*值、髓質R2*值與血糖值分別進行Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

表1 2組間降血糖前后腎皮、髓質R2*值比較(s-1，±s)

表1 2組間降血糖前后腎皮、髓質R2*值比較(s-1，±s)

組別腎髓質R2*值腎皮質R2*值t值P值糖尿病組 降血糖前33.17±4.8817.25±0.7716.510<0.001 降血糖后29.11±3.8517.21±0.7115.341<0.001對照組29.02±3.4817.02±0.8817.769<0.001F值7.5890.563——P值0.0010.572——

圖2 患者男，49歲，糖尿病病史4年 A.T2WI示腎臟形態無異常； B.腎動脈MRA示雙側腎動脈無狹窄； C、D.降血糖治療前T2*WI、R2*偽彩圖顯示腎皮、髓質分界清晰，空腹血糖 9.60 mmol/L，腎髓質R2*值32.06 s-1、腎皮質17.10 s-1； E、F.為降血糖治療后，T2*WI、R2*偽彩圖，空腹血糖6.50 mmol/L，腎髓質R2*值29.16 s-1、腎皮質17.66 s-1

2 結果

糖尿病組與對照組間年齡(t=0.769，P=0.446)、性別(χ2=0.107，P=0.743)差異均無統計學意義。糖尿病組降血糖治療前血糖值(11.51±2.26)mmol/L，降血糖后(7.29±1.36)mmol/L，差異有統計學意義(t=7.693，P<0.001)。

2.1 腎皮質與腎髓質R2*值比較 糖尿病組降血糖前、降血糖后及對照組腎皮質R2*值均低于髓質R2*值，差異有統計學差異(P均<0.001，表1、圖2)。

2.2 糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組腎臟R2*值比較 糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組間腎髓質R2*值總體差異有統計學意義(P=0.001)；兩兩比較，糖尿病組降血糖前腎髓質R2*值高于降血糖后和對照組(P均=0.001)，糖尿病組降血糖后腎髓質R2*值與對照組比較差異無統計學意義(P=0.941)。糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組腎皮質R2*值總體差異無統計學意義(P=0.572)。見表1。

2.3 糖尿病組腎臟R2*值與血糖的相關性 糖尿病組腎髓質R2*值與血糖值呈正相關(r=0.365，P=0.002)；腎皮質R2*值與血糖值無明顯相關性(r=-0.014，P=0.908)。

3 討論

BOLD-MRI是利用去氧血紅蛋白作為內源性標記物，間接反映組織內部氧含量的fMRI技術。具有順磁性效應的去氧血紅蛋白可擾亂血管周圍的微磁場，而磁場的不均一性可降低有效橫向弛豫時間(T2*)。組織氧含量降低后，去氧血紅蛋白含量升高，導致T2*值降低，表觀橫向弛豫率(R2*；R2*=1/T2*)升高，故R2*值與組織內去氧血紅蛋白含量呈正相關，可間接反映腎組織氧含量[4]，1/T2*=1/T2+1/T2'(T2'為相關易感因素的影響)[5]。目前多采用R2*(R2*=1/T2*)間接評價組織氧含量的變化。組織氧含量降低后，去氧血紅蛋白含量升高，T2*值降低，R2*值升高；反之，組織氧含量升高，則R2*值降低，即R2*值與組織內去氧血紅蛋白含量呈正相關，與組織氧含量呈負相關[6]。

本研究2組受試者腎皮質的R2*值均低于髓質R2*值，提示腎皮質的氧含量高于髓質。腎皮、髓質的血流灌注異質性很大，所有流經腎臟的血液均灌注至腎皮質，僅約10%至髓質，且髓質承擔大部分的重吸收任務，氧消耗量較大，故腎髓質在生理狀態下即處于缺氧狀態[7]。正常情況下，腎髓質氧分壓較低(約10～20 mmHg)，在血紅蛋白氧解離曲線中，處于快速上升階段；而皮質氧分壓高(約50 mmHg)，處于緩慢上升階段，因此，即使髓質氧含量輕微降低，也會導致去氧血紅蛋白濃度明顯升高，從而使腎髓質的氧含量變化更易于被BOLD-MRI檢測到，而只有當腎皮質氧分壓發生較大改變時，去氧血紅蛋白的濃度才會有所變化。本研究中糖尿病組降血糖前、后及對照組皮質R2*值差異無統計學意義，提示各組間腎皮質氧分壓差異較小。

本研究中，糖尿病患者經降血糖治療后，腎髓質R2*值較降血糖前明顯下降(P=0.001)至對照組水平(P=0.941)，提示降血糖治療后患者血糖降低，腎髓質氧含量升高。腎組織氧含量與氧運輸及氧消耗之間的平衡有關，其中氧運輸由血流量及動脈氧含量決定，氧消耗主要由腎小管的重吸收決定。早期糖尿病患者腎臟處于高灌注、高濾過狀態，高血糖時腎小球濾過葡萄糖增多，腎小管通過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白對鈉和葡萄糖重吸收增加，腎髓質氧耗增加，使處于低氧狀態的腎髓質進一步缺氧[8]。Ries等[9]用鏈脲霉素誘導建立實驗兔糖尿病模型，建模5天后采用BOLD-MRI證實腎臟各個區域均處于低氧狀態，以外髓的外條紋最為嚴重。dos Santos等[10]采用BOLD-MRI證實兔糖尿病模型腎皮質及外髓氧含量降低，而Edlund等[11]發現糖尿病兔腎外髓內條紋氧含量降低，其他區域無明顯變化。經降血糖治療后，糖尿病患者血糖降低，腎小球對葡萄糖的濾過減少，腎小管對葡萄糖的重吸收也相應減少，因此腎髓質的氧耗降低，使腎髓質氧含量升高。

本研究發現糖尿病組腎髓質R2*值與血糖值呈正相關(r=0.365，P=0.002)，而皮質R2*值與血糖值無明顯相關性(r=-0.014，P=0.908)，與糖尿病患者經降血糖治療后髓質氧含量較前有改善、而皮質并無明顯變化相符合。Economides等[12]采用BOLD-MRI測量早期糖尿病患者的腎皮質氧含量，發現其與空腹血糖水平呈正相關，可能與試驗過程中影響R2*值的因素較多有關。Pohlmann等[6]認為R2*值受多種因素，包括血管體積分數、腎小管體積分數等的影響。

BOLD-MRI信號強度受多種因素的影響，如受試者的水化狀態、血鈉含量、血管容量、年齡、性別以及其他影響血紅蛋白氧解離曲線的因素(如體溫、紅細胞壓積、pH值等)[13]。BOLD信號對急性水負荷很敏感，可能因水不僅能減少腎小管轉運的氧消耗量，而且使去氧血紅蛋白容積分數下降，從而進一步降低R2*值，因此BOLD-MRI時必須限制受檢者的水攝入量。腎小管鈉重吸收是其耗氧的主要原因，即使短期飲食鈉攝入量改變也會影響腎髓質的R2*值[14]。本研究中所有受試者接受MR檢查前至少禁食水8 h，以盡量減少對結果的影響。

總之，本研究結果顯示降血糖治療可以改善糖尿病患者腎髓質的氧合狀況；采用BOLD-MRI可以觀察糖尿病患者降糖治療前后腎組織氧含量的變化。