益生菌在代謝綜合征中的潛在作用及研究進展*

許寧寧，余梓涵，刁世童，麥旭東，紀境森，李麗珊 綜述，陳 宏審校

(南方醫科大學珠江醫院內分泌代謝科，廣州 510282)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以胰島素抵抗為中心，導致蛋白質、脂肪、碳水化合物等代謝紊亂[1]，并以中心性肥胖、高血壓、糖代謝、血脂異常等為主要臨床表現的癥候群[2]。1998年由世界衛生組織(WHO)正式命名后，其愈加受到人們的關注。隨著人們生活方式改變，其發病率和危害也呈上升趨勢，并呈現低齡化趨勢、全球流行的特點[3]。近年來，腸道菌群在MS發生及發展中的作用已成為研究熱點之一。益生菌作為一種可以直接調節腸道菌群的食微生物，有研究認為其具有糾正腸道菌群紊亂，改善MS的作用[4]，但也有學者認為益生菌對MS無益，本文就益生菌在MS的應用研究方面進行概述。

1 MS

1988年，REAVEN[5]注意到有些患者常常合并存在肥胖、高血壓、血脂異常，后來發現胰島素抵抗為此病發病基礎，將這類疾病命名為“X綜合征”。1999年WHO首次給出MS定義[6]，即存在(1)和(或)(2)，并同時有(3)～(6)中的兩種或以上改變者：(1)糖尿病或糖耐量降低；(2)胰島素抵抗；(3)高血壓(血壓大于或等于140/90 mm Hg)；(4)血脂異常，三酰甘油大于或等于1.5 g/L和(或)男性高密度脂蛋白膽固醇小于0.35 g/L、女性高密度脂蛋白膽固醇小于0.90 g/L；(5)中心性肥胖，男性腰臀比大于0.90或女性腰臀比大于0.85和(或)BMI>30 kg/m2；(6)微量清蛋白尿，尿清蛋白/肌酐比值大于或等于30 mg/g。自WHO提出MS定義后，美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次報告(NCEP-ATP Ⅲ)[7]、國際糖尿病聯盟(IDF)[8]等相繼推出了多種MS定義，其主要差別在于是否包括糖尿病(DM)或糖調節異常及胰島素抵抗的測定[9]。不同的診斷標準也給學術探討和臨床交流帶來了一些不必要的麻煩。2005年，IDF在“第一屆國際糖尿病前期和代謝綜合征”大會上綜合了世界各國流行病學、糖尿病學、公共衛生、心血管病學、遺傳學、血脂學、營養和代謝病學等多學科專家的意見，首次頒布了MS全球統一的定義：即MS是一組以中心性肥胖、高血糖(糖尿病或糖調節受損)、血脂異常[包括高甘油三酯血癥和(或)低高密度脂蛋白膽固醇血癥]及高血壓等多種疾病的聚集并常常伴隨胰島素抵抗，對機體健康造成嚴重影響的臨床癥候群。它是心腦血管疾病及2型糖尿病(T2DM)的危險因素。

近幾年，國內外研究者相繼進行了許多MS的流行病學調查研究。但由于所在地區的環境、研究人群的組成(性別、年齡、種族等)及所使用的定義不同，結果也參差不齊。根據IDF關于MS的標準診斷，我國MS患病率為16.5%[10]。2010-2012年，中國疾病預防控制中心營養與健康所采用2004 年中華醫學會糖尿病分會(CDS)提出的診斷標準[11]，通過對31個省份共104 098例大于或等于18歲成年人進行調查，結果顯示我國成年人MS患病率為11.0%，城市高于農村，男性高于女性，隨著年齡的增加呈增長的趨勢[12]。近期寧光院士最新研究結果表明：我國18歲以上的成人MS患病率為33.9%[13]。

研究顯示，有MS的非糖尿病患者發生T2DM的風險比沒有MS患者增加5倍[14]，且由于MS患者存在多種心血管疾病危險因素，這些患者5～10年內發生心腦血管疾病的概率是無MS個體的2倍[15]。另外，MS也是病死率的預測因子之一，患有MS的個體全因病死率將增加約1.6倍[16]。因此，防治MS將是一項艱巨而繁重的任務。

雖然人類已經在MS的病理生理機制研究上取得明顯的進展，但至今對MS的病因及病理生理機制仍不完全明確，目前中心性肥胖被認為是其關鍵因素[17-18]，而胰島素抵抗是最重要的中心環節[19]。

目前，針對MS的防治措施很多，均以減少MS的組成成分為目的，如藥物、手術等等，研究者們仍在不斷尋找新的安全有效的防治措施。

2 益生菌

近來研究表明，腸道菌群是導致體質量增加及能量代謝異常的外界因素之一。與人體共存的菌群數量眾多，絕大部分都位于腸道中，以70 kg的成年男性為參考對象，腸道菌群數量約為3.8×1013，而人類細胞約為3.0×1013，二者比值為1.3，新生兒則可達2.4[20]。國內外的研究結果陸續表明，腸道菌群失調與MS的發生有著密不可分的關系。有研究將一胖一瘦的同卵雙胞胎姐妹的糞便分別移植到無菌小鼠體內，一段時間后接受胖者糞菌移植的小鼠體質量、BMI、體脂均明顯增加[21]，可見腸道菌群變化都會引發一系列的生理病理改變，甚至會增加代謝性疾病發生的風險。因此，腸道菌群可以作為防治MS的新的靶向目標。近年來，益生菌已為大家所熟知，是當下的研究熱點之一，也因為具有各種可能的保健功能而在臨床中被廣泛應用。益生菌作為一種給予足夠量時可以賦予宿主益處的具有活性的微生物，其可直接改善菌群失調，使得腸道有益菌群恢復正常水平，進而改善MS的作用。目前使用最多的主要為乳酸菌和雙歧桿菌，隨著研究的深入人們還發現了布拉迪酵母菌、酪酸梭菌、費氏丙酸桿菌等益生菌。我國國家衛生健康委員會發布的“益生菌類保健食品申報與評審規定”中用于生產保健食品的益生菌有嗜熱鏈球菌(streptococcus.thermophilus)、青春雙岐桿菌(bifidobacterium.adolescenti)、嗜酸乳桿菌(lactobacillus.acidlophilus)、長雙岐桿菌(bifidobacterium.longum)、短雙岐桿菌(bifidobacterium.breve)、嬰兒雙岐桿菌(bifidobacterium.infantis)、植物乳桿菌(lactobacillus.plantarum)、保加利亞乳桿菌(lactobacillus.delbrueckii subsp.bulgaricus)、兩岐雙岐桿菌(bifidobacterium.bifidum)、干酪乳桿菌干酪亞種(lactobacillus.casei subsp.casi)等。國內外已開發出數百種益生菌產品，包括含益生菌的發酵泡菜、酸豆奶、酸奶、乳酪及含有多種益生菌的口服液、膠囊、片劑和粉末制劑等。動物及人體實驗表明[22-25]，益生菌有多種功效，包括維持腸道正常功能、增強人體免疫力、促進消化吸收、緩解過敏反應、預防癌癥和抑制腫瘤的生長、降低血清膽固醇等作用。隨著研究的增多及不斷深入，益生菌及其制劑引起的安全問題也不斷有報道，當益生菌應用于免疫缺陷的患者時可能會導致其感染概率增加，此外，益生菌在人體內可能產生一些具有潛在危害性的代謝產物和代謝酶[26]。

3 益生菌與MS

益生菌對MS的作用仍存在爭議。目前主要出現了兩種觀點，有些研究者認為益生菌有可能是促進MS形成的一個因素，也有人認為益生菌在防治代謝性疾病中起有利的作用。

3.1益生菌改善MS 益生菌是活的微生物，當進入腸道數量足夠時可為宿主帶來有利影響。動物實驗表明，益生菌具有減輕腸道炎性反應、改善代謝紊亂、防治MS的作用。DUAN等[27]研究結果顯示高果糖喂養鼠服用含乳酸菌的益生菌Lr263后，血清葡萄糖、胰島素、瘦素、C肽、糖化血紅蛋白、肝臟損傷標志物和血脂參數等代謝相關指標均有明顯的下降。另有研究表明，給喂養高脂飼料的小鼠模型服用雙歧桿菌后，炎癥相關因子如血清內毒素脂多糖(PS)及炎癥因子纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)均有明顯降低[28]。植物乳桿菌DSM15313也可以起到降血糖、改善糖耐量及改善胰島素抵抗的作用[29]。雖然很多關于益生菌的動物實驗支持益生菌的有益作用，但關于其中的作用機制目前沒有統一的結論。KADOOKA等[30]研究證明益生菌Lactobacillus gasseri SBT2055可以減少肥胖小鼠的腹部脂肪及體質量，他認為可能機制是通過減少脂肪的吸收及影響宿主的能量代謝來實現。我國趙立平團隊也進行了一系列動物實驗，他認為益生菌改善MS的主要機制可能是通過改善菌群結構來實現[31]。還有研究者通過對高脂或高蔗糖喂養小鼠補充益生菌——鼠李糖乳桿菌和格氏乳桿菌，結果證實這些益生菌具有抗糖尿病和肥胖的效應，其機制包括改善胰島素抵抗、降低BMI、降低瘦素和胰島素水平、增加脂聯素產生、上調糖異生基因、骨骼肌葡萄糖轉運子-4 mRNA的表達[32]。最近對從發酵食品中篩選出的益生菌Lactobacillus plantarum Ln4的研究中則發現，經過高溫或者冷凍后的含該菌株的肉湯都可以抑制脂肪細胞脂質的積累并促進葡萄糖的攝取，且高脂喂養小鼠口服該活菌則可以改善肥胖和胰島素抵抗的情況[33]。

以往研究者們在非洲的一些部落調查發現，長期大量服用乳酸菌發酵奶的人血清膽固醇含量明顯低于其他人群[34]。臨床研究結果也顯示益生菌具有明顯改善MS的作用。研究表明，肥胖合并高血壓的患者連續攝入含植物乳桿菌TENSIA 3周后，其BMI降低、舒張壓下降和血三酰甘油下降[35]。還有一些益生菌可能對治療糖尿病患者有益，如普拉梭桿菌[36]。有研究者從瘦的健康人的糞便樣品中，選擇培養出具有吸收游離脂肪酸能力的菌株鑒定并命名為Lactobacillus reuteri JBD301，隨后依次進行的同為12周的高脂喂養小鼠動物實驗和超重受試者臨床試驗中，其結果都證實JBD301可以明顯改善肥胖，且效果與減肥藥物奧利司他相近[37]。目前最新的12周隨機雙盲安慰劑對照試驗中，證實從人乳中分離的菌株Lactobacillus gasseri BNR17可以通過降低肥胖成年人內臟脂肪含量來改善肥胖[38]。因此，通過使用益生菌改變腸道菌群，從而改善肥胖癥狀及一些MS具有一定的可行性。

3.2益生菌無益于MS 然而，一些研究觀察到益生菌會明顯的增加受試者的體質量。在一些隨機對照動物及人體試驗上，當與服用安慰劑組作對照時，服用益生菌組的體質量均會明顯的增加[39-40]。因此，有人提出益生菌可能會導致肥胖。另有臨床研究顯示，益生菌對人體并無有益影響[41]。隨后有人提出[42]：益生菌的使用的確可能會增加體質量，但對于脂肪重量不止沒有增加還有減少的趨勢；此外，益生菌對實驗動物生長沒有影響，更不會造成受試動物及人類的代謝失衡。而SANTACRUZ等[43]則認為益生菌在體質量調節的作用還有待于完善的研究進一步驗證，益生菌需要更多、更大的臨床前期研究進行安全性證明才能應用于臨床。辯證來看，這些看似相互矛盾的數據其實可能是由于研究設計相關因素混雜、樣本量不足，甚至是所應用的益生菌種類不同所致結論不同。

4 結 語

總的來說，益生菌的使用對存在MS的患者有諸多益處，能調節腸道菌群的平衡，改善肥胖及代謝相關的指標，如腰圍、血糖、血脂等。通過使用益生菌改變腸道菌群結構并進一步改善肥胖者腸道內的慢性炎性反應，從而改善肥胖癥狀及MS具有一定的可行性。但現階段益生菌的使用也存在著諸多的局限性，市面上存在著許多和益生菌相關的產品，如動物飼料、日常飲品、膳食補充劑、嬰兒配方食品等，這些產品經常缺乏對菌株的說明及食用量的建議。目前益生菌的研究也具有自身的局限性，其作用特點僅針對其研究的特定菌株。在益生菌的研究中，除了要注意到特定菌種乃至該菌株所特有的，也要注意到大部分益生菌都具有的特點。因此，需要在研究的過程中對所研究菌種的命名加以規范。而益生菌相關研究最大的問題，仍然是臨床試驗做得不夠多，需要樣本量足夠大、隨訪時間足夠長的臨床試驗，以更好地確定并比較不同菌株益生菌對不同人群的作用及風險。