曼月樂環在乳腺癌術后口服他莫昔芬患者中的應用效果▲

張英輝 曹云桂 焦家軍 李菊華 李 銳

(上海市嘉定區婦幼保健院乳腺科，上海市 201821，電子郵箱：zhysxh020806@163.com)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。臨床上，對乳腺癌手術后的患者實施內分泌輔助治療具有十分重要的意義，能夠有效地預防患者術后腫瘤復發、轉移。他莫昔芬屬于一種選擇性雌激素受體調節劑，在進入人體后能夠抑制乳腺組織增生，持續使用5年的患者其腫瘤復發率、死亡率明顯降低[2]。但是，使用他莫昔芬可能導致絕經后女性的子宮內膜發生腺體增生、惡變以及息肉等病變，并且會在一定程度上增加患者發生子宮內膜癌的概率[3]。相關研究結果表明，對于服用他莫昔芬患者，放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(商品名：曼月樂環)可有效地減少新生子宮內膜息肉的數量[4]。但也有學者認為，這種應用方法也會在一定程度上增加患者乳腺癌復發的危險[5]。本文選取乳腺癌術后服用他莫昔芬的患者作為研究對象，探討放置曼月樂環對其的臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取上海市嘉定區婦幼保健院在2014年11月至2017年2月期間收治的60例乳腺癌術后服用他莫昔芬患者。納入標準：(1)乳腺癌術后病理免疫組化示雌激素陽性，需口服他莫昔芬的絕經患者；(2)術前未接受任何治療(新輔助化療和內分泌治療)；(3)術前檢查均未發現遠處轉移；(4)無其他部位惡性腫瘤病史。排除標準：(1)不適合使用節育器者，如盆腔炎、先天性子宮畸形或超聲提示宮腔深度大于10 cm者；(2)有甲狀腺功能異常、高血壓病、血栓或凝血異常病史者；(3)對孕酮或節育器過敏者。按照隨機數字表法，將患者分為對照組和研究組，每組30例。研究組患者年齡44～72(60.43±6.56)，乳腺癌Ⅰ期9例，Ⅱ期17例，Ⅲ期4例；術后口服他莫昔芬時間為(17.5±5.0)個月；診刮前子宮內膜厚度為(3.03±0.81)mm。對照組患者年齡47～70(59.87±6.27)，乳腺癌Ⅰ期8例,Ⅱ期19例,Ⅲ期3例；術后口服他莫昔芬時間為(17.8±4.9)個月；診刮前子宮內膜厚度為(2.97±0.85)mm。兩組臨床一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過后開展，審批號為(2016)倫審第(9)號；所有患者均自愿參與簽署知情協議書。

1.2 術后處理方法 兩組患者于乳腺癌術后15 d行B超檢查，檢測內膜厚度，B超檢查結束后接受診刮并行病理檢查，結果均提示無子宮內膜惡性病變及癌前病變。診刮后15 d，研究組患者宮內放置曼月樂環(生產企業：芬蘭拜耳醫藥保健有限公司；批準文號：J20140088)，放置過程中嚴格按照相關規程執行，患者均無明顯不適感，且曼月樂環位置滿意。放置1 d后給予口服枸櫞酸他莫昔芬片(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字：H32021472)，使用劑量為20～40 mg/次，1～2次/d。對照組患者僅在診刮后15 d開始單純服用他莫昔芬片，未給予其他特殊處理。 兩組患者均隨訪24個月，囑其于服用他莫昔芬片后1、6、12、24個月入院復查。

1.3 觀察指標 (1)子宮內膜厚度：于診刮前以及服用他莫昔芬片后1、6、12、24個月，應用經陰道彩超檢測患者的子宮內膜厚度，結果顯示高回聲區的最寬長度即為內膜厚度(mm)[6]。(2)子宮內膜病變發生情況：記錄兩組患者診刮前及口服他莫昔芬片24個月后的內膜增生、良性息肉、內膜萎縮發生情況，通過超聲檢查評價以上病變的發生情況。(3)激素水平：記錄患者診刮前及服用他莫昔芬片后1、6、12、24個月血清雌二醇、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平。(4)不規則陰道流血：記錄患者口服他莫昔芬片后6、12、24個月不規則陰道流血的發生情況。(5)腫瘤復發或轉移：隨訪期間采用正電子發射計算機斷層成像評估患者有無乳腺癌復發或轉移征象。

1.4 統計學分析 應用SPSS 21.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量資料的比較采用重復測量方差分析，組間不同時點比較采用配對t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 診刮前及服用他莫昔芬后兩組患者的子宮內膜厚度比較 兩組的子宮內膜厚度比較，差異有統計學意義(F組間=41.435，P組間<0.001)，治療后6、12、24個月，研究組子宮內膜均薄于對照組(均P<0.05)。兩組的子宮內膜厚度均有隨時間變化的趨勢(F時間=125.067，P時間<0.001)，其中對照組治療后24個月的子宮內膜較診刮前、治療后1及6個月增厚(均P<0.05)，但與治療后12個月比較差異無統計學意義(P>0.05)；研究組治療后24個月子宮內膜較診刮前增厚，但薄于治療后6個月(均P<0.05)，與治療后1、12個月比較差異無統計學意義(均P>0.05)；分組與時間有交互效應(F交互=37.291，P交互<0.001)。見表1。

表1 服用他莫昔芬前后兩組患者子宮內膜厚度比較(x±s，mm)

注：與對照組比較，*P<0.05；與組內治療后24個月比較，#P<0.05。

2.2 診刮前及服用他莫昔芬后兩組子宮內膜病變發生情況比較 診刮前兩組內膜增生、內膜萎縮發生率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；兩組均未發生良性息肉。口服他莫昔芬后24個月，研究組內膜萎縮患者比例降低，且低于對照組(P<0.05)；對照組良性息肉患者比例增高(P<0.05)，而研究組僅1例出現良性息肉，但兩組間差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 服用他莫昔芬前后兩組子宮內膜病變比較[n(%)]

組別n良性息肉診刮前治療后t值P值對照組3006(20.00)—0.024研究組3001(3.33)—1.000χ2值——P值—0.103

2.3 診刮前及服用他莫昔芬后兩組激素水平比較 (1)兩組的FSH、LH水平均有隨時間延長而降低的趨勢(F時間=258.230，P時間<0.001；F時間=143.211，P時間<0.001)，但兩組的FSH、LH水平比較，差異無統計學意義(F組間=0.187，P組間=0.667；F組間=1.825，P組間=0.182)，且分組與時間無交互效應(F交互=0.461，P交互=0.659；F交互=1.091，P交互=0.346)。(2) 兩組的雌二醇水平差異無統計學意義(F組間=0.037，P組間=0.849)，且無隨時間變化的趨勢(F時間=1.490，P時間=0.223)，分組與時間無交互效應(F交互=0.088，P交互=0.954)。見表3。

表3 服用他莫昔芬前后兩組激素水平比較(x±s)

2.4 兩組不規則陰道出血、乳腺癌復發或轉移發生情況對比 兩組在隨訪期間均無乳腺癌復發或轉移病例。服用他莫昔芬后6個月，研究組不規則陰道出血的患者比例高于對照組(P<0.05)；但服用他莫昔芬后12、24個月，兩組不規則陰道出血的患者比例差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 服用他莫昔芬后兩組不規則陰道出血發生情況比較[n(%)]

3 討 論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，是一種激素依賴性腫瘤。內分泌治療已成為激素受體陽性的乳腺癌患者術后綜合治療的重要組成部分，無論是在乳腺癌術后預防復發轉移中，還是在復發轉移后的治療中，其都有十分重要的地位[7]。他莫昔芬屬于第一代選擇性雌激素受體調節劑，具有雙重調節作用：在乳腺組織中具有雌激素拮抗效應，而在女性生殖道如陰道黏膜、宮頸、子宮等具有類雌激素作用[8]。因而在服用他莫昔芬治療的女性中，子宮內膜細胞可出現內膜息肉-增生-子宮內膜癌等不良變化。他莫昔芬是乳腺癌雌激素受體陽性患者的重要輔助治療方法之一[9]，患者服用后的不良反應較少、經濟負擔較輕，但是若長期使用會在一定程度上導致子宮內膜增生、息肉等病變的發生，并可增加子宮內膜癌的發生率[10]，因此需要反復行超聲、宮頸刮片等檢測來評估子宮內膜病變的發生情況，而這會給患者的生理和心理帶來很大的負擔[11]。曼月樂環是一種含孕激素的宮內節育器，可應用于避孕，以及月經過多、貧血、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等疾病的治療；由于能拮抗他莫昔芬所致的子宮內膜增厚，其也可作為乳腺癌患者應用他莫昔芬時的子宮內膜保護劑[12]。

本研究中，對照組患者的子宮內膜厚度呈增厚的趨勢，其中服用他莫昔芬后24個月時的子宮內膜厚于服用后6個月(P<0.05)；而研究組的子宮內膜厚度呈先增厚后變薄的變化趨勢，其中服用他莫昔芬后24個月時的內膜已薄于服用后6個月，且服用后6、12、24個月的子宮內膜均薄于對照組(均P<0.05)。這提示曼月樂環可以有效地抑制他莫昔芬引起的子宮內膜增厚。相關研究結果顯示，在乳腺癌術后服用他莫昔芬患者中使用左炔諾孕酮宮內節育系統(曼月樂環)，可有效地降低女性子宮息肉的發生率[13]。本研究結果顯示，服用他莫昔芬前兩組均無息肉病例，而服用他莫昔芬后對照組良性息肉患者比例增高(P<0.05)，而研究組僅1例出現良性息肉；服用他莫昔芬后，研究組內膜萎縮患者比例降低，且低于對照組(P<0.05)。這提示曼月樂環能夠對子宮內膜息肉及子宮內膜萎縮起到良好的抑制作用。此外，兩組在隨訪期間均無乳腺癌復發或轉移病例。因此，對于術后應用他莫昔芬的乳腺癌患者，曼月樂環能對其子宮內膜起到保護作用，減少子宮內膜相關病變的發生，這能減少不必要的內膜診刮術，且并不會增加乳腺癌復發風險[14]。

曼月樂環主要的副作用是異常陰道出血，但一般出血量少，且多在6個月內停止[15]。本研究中，服用他莫昔芬后6個月，研究組不規則陰道出血的患者比例高于對照組(P<0.05)，因此在治療過程中臨床醫生應予以重視。在使用曼月樂環后，患者還可出現痤瘡、乳房脹痛等不良反應，但并不影響日常活動，且多數在12個月內癥狀消失。另外，乳腺癌術后服用他莫昔芬，會增加子宮內膜惡性病變情況的發生風險[16]。雖然臨床上類似的報道相對較少，但有相關研究表明，使用他莫昔芬進行治療的女性患者中，約有0.5%的患者出現了子宮內膜癌變的情況[17]。因此，臨床上在進行治療的過程中應十分警惕，建議患者在接受他莫昔芬治療前，應對其子宮內膜病理情況進行檢查。

研究表明，對于乳腺癌術后服用他莫昔芬患者，放置曼月樂環不會影響FSH、LH、雌二醇水平[18]。在本研究2年的隨訪中，兩組患者的FSH、LH水平均有隨時間延長而降低的趨勢(均P<0.05)，但兩組差異無統計學意義，且分組與時間無交互效應(均P>0.05)，是否放置曼月樂環對乳腺癌術后服用他莫昔芬患者的FSH、LH水平變化的影響相似；兩組的雌二醇水平差異無統計學意義，且無隨時間變化的趨勢(均P>0.05)，提示曼月樂環對乳腺癌術后服用他莫昔芬患者的雌二醇水平無明顯影響。

綜上所述，對于乳腺癌術后服用他莫昔芬患者，放置曼月樂環能夠起到良好的預防子宮內膜息肉的作用，同時也會在一定程度上減少內膜增厚與萎縮的發生，對血清雌二醇水平無明顯影響，且不會引起乳腺癌復發或轉移；但其可導致不規則陰道出血的發生，在臨床治療的過程中應予以重視，囑咐患者按時復查。由于本次研究選取病例較少，隨訪觀察時間較短，對曼月樂環能否作為一種長期、有效的干預他莫昔芬引起子宮內膜病變的治療方式尚不明確。以后的臨床研究如能明確曼月樂環與他莫昔芬可以長期有效結合使用，那么對于需要長期服用他莫昔芬的絕經前患者來說，必將是一大福音。在衛生經濟學角度，曼月樂環比子宮內膜切除以及全子宮切除手術等治療手段更有優勢[19]，其可以減輕患者的經濟負擔以及他莫昔芬副作用引發的精神壓力[5]。