肺動脈高壓發生機制及其藥物治療

張桐桐，薛春源，吳洋，滕貴權，王昱琛

（新疆維吾爾自治區石河子大學，新疆 石河子 832000）

1 肺動脈高壓的發生機制

1.1 低氧刺激 低氧可引起肺動脈壓生理性升高，原因在于長期低氧可引起內皮細胞紊亂產生更多的縮血管因子，其次，還可以引起肺血管平滑肌細胞的凋亡減少，同時增加其中的鈣離子水平，這些原因都可導致低氧性肺血管收縮，而低氧持續存在時，則形成不可逆性的肺血管重構，從而形成低氧性肺動脈高壓。此外，相關研究者還表示，慢性低氧引起整合素連接激酶活性和表達下調，進而降低心肌素表達水平，這可能是導致其形成的重要機制[1]。.

1.2 骨形成蛋白II型受體 骨形態發生蛋白II調控胚胎發育和組織的主要功能穩定，抑制血管平滑肌細胞的增殖，誘導細胞凋亡。目前認為，相關介質如TGF-β1、白介素、腫瘤壞死因子、NO等可以導致機體內的骨形成蛋白II基因突變，會使該基因表達出不成熟或無生物活性功能蛋白，其不能與配體結合，不利于形成和封鎖下游信號通路，導致異常的肺血管內皮細胞和平滑肌細胞的增殖，血管阻力增加，損傷內皮細胞的激活，使cluster-like單克隆增殖，并增加血管阻力，這樣惡性循環將導致肺動脈高壓[2]。

2 肺動脈高壓的治療

2.1 非特異性藥物治療 郭宗儒[3]在PAH患者病理標本中發現，原位血栓形成是肺動脈高壓發生發展的重要危險因素，抗凝治療是預防肺動脈高壓惡化的重要措施。目前，抗凝治療的臨床效果已在特定的臨床人群中得到證實，常用藥物為硝苯地平。

2.2 靶向藥物治療

2.2.1 內皮素相關靶向藥物 內皮素-1是肺動脈高壓發生發展中的重要因子之一，其主要作用包括：收縮血管和促進組織纖維化、細胞增殖、炎癥反應，目前經過多個臨床隨機對照試驗證實：內皮素受體拮抗劑可改善肺動脈高壓患者的血流動力學參數，增加6分鐘步行距離，改善臨床癥狀，提高生存率，減少病情惡化事件的發生[4]。內皮素受體拮抗劑代表藥物為波生坦。

2.2.2 前列環素相關靶向藥物 前列環素是一種由血管內皮細胞產生的花生四烯酸代謝產物。cAMP是由前列環素與其受體結合激活的，從而提高了環磷酸腺苷的含量，降低了細胞內鈣離子濃度，最終發揮抑制血小板聚集和舒張血管的作用。因此，前列環素在肺動脈高壓治療中具有重要作用。其代表藥物為依前列醇。

2.2.3 一氧化氮（NO）相關靶向藥物 NO作為細胞內重要信號分子，可以通過激活cAMP通路，抑制細胞外鈣離子內流，引起血管舒張。目前批準的用于肺動脈高壓治療的NO相關靶向代表藥物為西地那非。

2.2.4 酪氨酸激酶抑制劑 血小板源性生長因子受體信號轉導通路在PAH發病機制中發揮了重要作用，血小板源性生長因子是內皮和平滑肌的絲裂原。該這些生長因子與其受體的結合誘導細胞內區域酪氨酸殘基的自磷酸化，其作用于信號轉導途徑，誘導肺動脈平滑肌的異常增殖和遷移，肺血管重塑，從而導致肺動脈高壓。因此針對血小板源性生長因子，通過抑制酪氨酸激酶，從而逆轉肺血管重塑、降低肺血管阻力，成為治療PAH一個很有前景的方向。代表藥物為伊馬替尼。

2.2.5 5-羥色胺相關靶向藥物 當血清素與其受體結合時，可引起肺血管收縮和動脈平滑肌異常增生，導致肺血管阻力增加。5-HT轉運體在多環芳烴的發病機制中起著重要作用。相關實驗表明，5-羥色胺再攝取抑制劑能改善或逆轉由慢性缺氧和野生百合堿誘導的ph小鼠肺血管重構。麥角尿素是一種強力口服5-羥色胺受體拮抗劑，正在進行，麥角尿素II期臨床研究，主要是評估PAH患者接受12周，麥角尿素治療后肺動脈阻力下降的程度[5]。相信在不久的將來一定會用于肺動脈高壓的治療。

3 總結

綜上所述，傳統治療藥物對改善患者癥狀及延緩疾病進展有一定療效，靶向藥物的使用已顯著改善了患者的生活質量和預后，然而，大多數患者的療效并不顯著。隨著多環芳烴發病機制研究的深入，出現了更多的靶向藥物和介入治療，為肺動脈高壓這一復雜疾病帶來了新的希望。但大多數治療仍處于實驗室和臨床試驗階段。治療的局限性和成本效益離我們的理想狀況還很遠。克服肺動脈高壓仍然是一項艱巨的任務。