石蒜堿抗腫瘤作用研究進展

黃靈芳，張勉

（中國藥科大學，江蘇 南京 211198）

從天然藥物中提取有效抗腫瘤化合物是開發抗腫瘤新藥的重要研究方向。石蒜堿是石蒜屬植物鱗莖中含量較高的生物堿成分之一，藥理活性廣泛，如抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗虐、鎮痛、保肝等。近年來石蒜堿的抗腫瘤活性引起了國內外學者的廣泛關注，關于石蒜堿的抗腫瘤作用研究越來越多，研究結果表明石蒜堿是非常有前景的癌癥候選藥物。本文對石蒜堿體內外抗腫瘤及作用機制進行歸納，為石蒜堿抗腫瘤作用的進一步研究奠定基礎，為將石蒜堿開發成抗腫瘤新藥提供理論依據。

1 抗腫瘤活性

1.1 體外抗腫瘤活性 體外抗腫瘤活性試驗研究表明，石蒜堿能抑制多種癌細胞的增殖并能促進腫瘤細胞凋亡和自噬。如石蒜堿能抑制乳腺癌細胞的生長、遷移和侵襲，并誘導乳腺癌細胞凋亡[1]。石蒜堿對結腸癌HT-29細胞[2]、胃癌細胞[3]、膀胱癌T24細胞[4]的增殖具有抑制作用并能誘導細胞凋亡。石蒜堿還能促進肝癌細胞HepG-2[5]、肺癌細胞NCI-H460[6]的自噬和凋亡。此外，石蒜堿對多種前列腺癌細胞系[7]、HL-60細胞系[8]的增殖有抑制作用，對白血病細胞K562[9]有誘導其凋亡作用，對腎癌細胞ACHN具有明顯的抗腫瘤作用[10]。

1.2 體內抗腫瘤活性 石蒜堿對多種體內腫瘤模型具有一定的治療作用，在無明顯毒性的情況下延長多種荷瘤小鼠的生存期。蘭麗平研究表明，石蒜堿對乳腺癌皮下異種移植模型和原位異種移植模型小鼠體內腫瘤的生長有抑制作用，并且還能抑制尾靜脈轉移模型小鼠體內乳腺癌的轉移[1]。石蒜堿低中高劑量組均對Lewis肺癌小鼠腫瘤生長具有抑制作用，其中高劑量組作用最明顯，抑制率達56.8%。此結果表明石蒜堿在體內能有效抑制小鼠Lewis肺癌細胞生長[6]。金中建立了前列腺癌細胞裸鼠移植瘤模型，結果表明石蒜堿顯著抑制了小鼠體內移植瘤的生長速度和腫瘤體積[7]。

2 抗腫瘤作用機制

2.1 細胞周期阻滯 阻滯腫瘤細胞周期是常見抑制腫瘤細胞增殖的作用機制之一。有研究表明，石蒜堿能分別誘導腫瘤細胞的G0/G1期或G2/M期細胞周期阻滯。如石蒜堿通過誘導白血病K562細胞G0/G1期細胞周期阻滯發揮抗腫瘤作用[9]。

2.2 誘導細胞凋亡 細胞凋亡是天然化合物最常見的抗腫瘤作用機制，石蒜堿是一種較強的凋亡誘導因子，可誘導癌細胞線粒體和死亡受體介導的細胞凋亡。如石蒜堿通過抑制phospho-Akt通路，激活內源性凋亡級聯，誘導膀胱癌T24細胞凋亡[4]。

2.3 誘導細胞自噬 自噬是細胞應激管理系統的一個組成部分，是損傷線粒體在細胞內循環的關鍵細胞過程。誘導腫瘤細胞自噬也是石蒜堿抗腫瘤作用機制之一。石蒜堿通過使TCRP1/Akt/mTOR軸失活促進人肝癌HepG_2細胞自噬和凋亡[5]。

2.4 抑制癌細胞侵襲和轉移 石蒜堿除了對細胞死亡和細胞周期阻滯有影響外，還能抑制實體瘤的侵襲和轉移。研究表明石蒜堿通過調節Src/FAK或STAT3/Twist信號級聯，阻斷基質降解金屬蛋白酶介導的細胞外基質降解，從而抑制乳腺癌細胞的侵襲和轉移[1]。

2.5 誘導細胞程序性壞死 細胞程序性壞死是指細胞受到損傷后以一種編程和調節的方式發生壞死。石蒜堿可誘導多發性骨髓瘤細胞ARH-77發生程序性壞死，此作用可能與線粒體功能障礙、活性氧生成、ATP耗竭和DNA損傷有關。

3 展望

石蒜屬植物全世界約有20多種，其中我國分布有15種，資源較為豐富多樣，主要分布在長江以南地區。石蒜屬所有種鱗莖中均含有石蒜堿且含量普遍較高，是抗腫瘤新藥研發中值得重視的資源。雖然關于石蒜堿抗腫瘤作用研究越來越多，但其作用機制及在體內的高效低毒性方面的研究仍不完善。只有進一步深入研究才有望將石蒜堿開發成天然抗腫瘤藥物或者抗腫瘤先導藥物，這樣也有利于充分利用我國石蒜屬資源豐富的優勢。