補體系統異常活化在腎臟相關疾病中的作用機制

魏心怡，程芹，張偉，李莎，彭媛媛，方鈺

（成都市婦女兒童中心醫院兒童風濕免疫科，四川 成都 610000）

補體是一組存在于人和動物血清及組織液中，包括30余種膜結合蛋白及可溶性蛋白成分，主要由肝臟分泌，也可以有組織細胞分泌，均統稱為補體系統[1]。補體系統經活化后可以產生多種具有酶活性的蛋白片段，介導機體炎癥反應和固有及適應性免疫應答[2]。補體系統的激活包括3條途徑來實現：經典途徑（抗原-抗體依賴的）、露糖結合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）途徑及旁路途徑。各種危險相關的分子模式（danger-associated molecular patterns, DAMPs）及病原體相關的分子模式（pathogen associated molecular patterns, PAMPs）釋放并啟動人體固有免疫系統。通過以上3條途徑激活補體系統，將補體C3、C5裂解并最終形成攻膜復合體（Membrane Attack Complex, MAC, C5b-9）。這一活化過程伴隨著多種炎癥介質活性片斷（C3a、C3b、C5a）產生，正常狀態下，這些炎癥介質參與機體免疫防御反應[3]。而機體在處于如細菌/病毒感染、抗原抗體復合物沉積、缺血缺氧、蛋白尿、藥物毒性成分等刺激因素下，可直接激活腎臟局部固有細胞（腎小管上皮、系膜細胞、足細胞）自身分泌補體C3、C4等多種補體成分，并局部活化形成C3a、C5a及攻膜復合體等炎癥介質，同時繼發下游炎癥瀑布形成，直接/間接導致組織細胞損傷及腎臟相關疾病形成[4]。

1 狼瘡性腎炎

補體系統在狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）發病中的作用是公認的，但確切機制尚不清楚。目前存在兩種相互矛盾的觀點，在人類狼瘡性腎炎和實驗性狼瘡性腎炎中，補體系統經典途徑在清除凋亡物質和循環IC中起保護作用，然而持續補體活化產物可以促進炎癥、纖維化及組織損害[5,6]。研究報道，補體系統激活產物如C5a、C3a介導LN腎小球損害。局部沉積的免疫復合物（immune complex,IC）激活腎臟局部補體系統，釋放過敏毒素C5a、C3a，促進毛細血管內聚集及生成中性粒細胞、巨噬細胞化學因子（II型-IV型）及C5b-9（V型），進而介導腎臟組織損傷[7,8]。但也有證據表明，C1蛋白（C1q或C1r/s）或C4純合子缺陷的患者自身抗體陽性和系統性紅斑狼瘡的發病率較高（＞80%）[9]，這可能與因補體缺乏而對凋亡細胞核抗原清除能力降低從而增加致病危險相關。因此其對于LN的發病利弊作用仍需進一步研究。

2 IgA腎病

IgA腎病（IgAN）在全球范圍內兒童及成年人中均常見，其臨床表現單一，為反復肉眼發作的血尿。IgA（以高分子量IgA1為主）沉積于腎系膜是本病的標志，C3沉積也是腎活檢的一個普遍特征，同時存在系膜基質異常增生。已有研究發現，IgAN腎臟補體成分沉積、局部MBL途徑激活與疾病嚴重程度及預后均具有相關性[10]。IgA激活補體系統的能力增強了系膜細胞的活化，最初認為主要是通過補體的替代途徑來激活補體系統。然而近期研究表明，MBL通路的參與腎臟疾病的進展密切相關[11]。補體系統異常活化，其產物C5b-9可以促進IgA1和MBL結合，進而上調I型膠原蛋白表達、減少TNF-α、PDGF、IL-6、FGF等生長因子表達，最終導致系膜基質增生[12]。

3 糖尿病腎病

糖尿病腎病（diabetic nephropathy, DN）疾病早期只有腎小球損害，隨著時間推移病變可進展至腎小管間質纖維化、腎小球硬化，盡管有抗血糖、腎保護和抗高血壓藥物，但在發達國家，糖尿病仍然是導致終末期腎病的最常見原因。補體系統異常活動可能參與這個過程。作為先天免疫系統模式識別分子的甘露糖結合凝集素（MBL）的循環水平已成為該疾病發生和發展的一個強有力的生物標志物[13]。有證據表明，在DN患者中，MBL、H-ficolin、補體C3和膜攻擊復合物可能導致高血糖環境下的腎損害[14,15]。在MBL基因敲除糖尿病腎病小鼠模型，可以明顯減輕蛋白尿水平和腎臟進行性硬化，起到腎臟保護作用[16]。因此，抑制補體系統活化有望緩解DN疾病進展，從而為糖尿病患者治療策略提供新的靶點。

4 膜增生性腎小球腎

膜增生性腎小球腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）主要病理改變是系膜及內皮細胞增殖、毛細血管壁增厚及基底膜雙軌征。根據其電子致密物沉積部位可將其分為I型、II型、III型。在I型MPGN患者中發現血清補體C3、C4消耗，補體蛋白異常沉積于腎臟，均證實沉積于系膜區及內皮下的免疫復合物可以通過旁路途徑激活補體系統[17]。而II型MPGN又被稱為致密物沉積病（dense deposit disease, DDD），區別于C3腎小球病，該亞型被定義為只有補體沉積而不伴其他免疫球蛋白[18]。III型MPGN，則為致密物沉積物既有內皮下沉積，又有上皮沉積。以上均提示補體系統異常活化也參與MPGN發生發展。

5 C3腎小球病

在C3腎小球病（C3 Glomerulopathy）患者血漿中多存在異常補體成分改變，同時伴有針對C3、B因子及H因子的自身抗體。其腎臟病理學特點為補體C3明顯沉積腎組織，常不伴有其他免疫復合物沉積。研究發現部分C3腎小球病患者存在C3、B因子、H因子等多種補體成分基因突變以及血清MAC表達升高，均提示旁路途徑激活補體系統，從而介導C3腎小球病的炎癥反應導致疾病慢性化[19]。目前針對C3腎小球病患者血漿自身抗體形成，尚無治療措施，有研究報道使用利妥昔單抗治療C3腎小球病，針對其炎癥因子封閉治療，但療效及預后情況仍有待商榷。

6 腎臟缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）中腎臟損傷屬于急性反應。補體系統異常活化與缺血再灌注損傷過程中的炎癥反應聯系緊密[20]。急性損傷組織通過釋放危險相關的分子模式，從而激活補體系統，最終產物攻膜復合物MAC直接作用于腎小球上皮細胞，進而導致細胞凋亡致腎臟組織急性損傷[21]。補體活化過程中通過C3、C5裂解，釋放C3a、C5a等過敏毒素，促進炎癥細胞聚集并釋放活性氧成分及前炎癥因子，進一步放大腎小管壞死及凋亡信號[22]。補體的異常激活及隨后的炎癥反應最終導致組織適應性修復和纖維化。

綜上所述，多種腎臟相關疾病均存在慢性炎癥反應，而補體系統異常活化及其主要產物則是介導腎臟免疫炎癥的關鍵因素。如何針對補體異常活化及其產生的過敏毒素并將其作為治療靶點，可以作為疾病防治的新方向。在國外，補體靶向療法已被批準并用于治療腎臟疾病，目前臨床上已經開始嘗試使用依庫麗單抗（Eculizumab）治療C3腎小球病。后續治療過程中，需要腎臟醫師、免疫學家及藥學專家共同探討合作，以期將針對補體的靶向藥物治療在腎臟疾病中得到廣泛應用。