QT離散度的電生理基礎和臨床研究進展

李瑞 馮燕嫻

近年來，室性心律失常和心臟猝死的非侵入性預測指標一直是臨床研究的熱點。其中，體表心電圖QT間期延長是心室肌復極化異常的一個簡單而重要的指標，已得到認可；另一個指標QT離散度（QT dispersion，QTd），即12導聯體表心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值，亦備受重視。在臨床研究中QTd有3種表達方式:（1）心率校正的QTd:QTc 離散度（QTcd）=QTcmax-QTcmin；（2）導聯校正 QTd:QTa離散度（QTad）=（QTmax-QTmin）/測量導聯數；（3）按周期長度評分的 QTd:QTdR=（QTd/R-R間期）×100。QTd反映了心室肌復極的不均一性，最大QT值存在于病變區域，該區域的復極化不均勻極易產生多數折返激動，代表了心室的電不穩定性，是預測室性心動過速、心室顫動等惡性心律失常重要的間接指標。自這個概念提出后，有關QTd的研究越來越多，涉及的領域也越發廣泛。本文就QTd產生的電生理基礎及臨床應用研究進展作一簡要綜述。

1 QTd的電生理基礎

QTd的最初概念即QTd反映了心室復極的不均一性是基本合理的邏輯，與心律失常的關系也已被反復證實。目前應用的心內膜或心外膜單相動作電位（monophasic action potential，MAP），可精確反映局部心室的激動和復極化過程，是實驗和臨床直接測量局部心肌興奮時間和動作電位間期的金標準。MAP技術對T波環形態的直接記錄可解釋MAP記錄值與QTd的間接聯系。上世紀70年代以來，多項的實驗研究和臨床觀察驗證了心室肌恢復時間是離散的，利用MAP技術直接測量了心室肌恢復時間的離散度和體表心電圖QTd，他們發現直接測量的心室肌復極離散度與從體表心電圖測量的標準QTd呈高度正相關。

反對這一觀點的激烈爭論起源于心電導聯投射理論。認為QTd是由于心室除極和復極過程形成的心電向量環在各導聯上的投影不同所致，而不是心室肌復極的區域性異質性造成的。研究人員從12導聯心電圖中推導出3個正交導聯，從正交導聯中再次重建12導聯心電圖，結果發現原始的與重建后的12導聯QTd數據非常接近[（41±18）ms vs（40±20）ms，P＞0.05］；另外在重建后的 V1和 V6上，發現QTd與T波的振幅呈弱正相關（V1:r=0.303，P=0.001；V6:r=0.253，P=0.005）。說明胸 導聯中的QTd可能僅僅是由于心臟向量在胸導聯上投射的差異所致，而不是由于局部電生理的不穩定[1］。Kors等[2］認為QT間期導聯間的變異是空間T環向不同心電圖導聯投影的結果，他們發現QTd與患者復極波T環的寬窄有關系，窄T環者QTd（54.2±27.1）ms與寬T環者QTd（69.5±33.5）ms的差異有統計學意義（P＜0.01）。

2 QTd的臨床研究現狀

2.1 QTd在心血管領域的研究 自QTd概念提出以來，有關QTd的臨床研究成為一大熱點。作為一個反映心臟電生理狀態的無創測量方法，它對預測嚴重的室性心律失常、評價抗心律失常藥物的療效、預測抗心律失常藥物的致心律失常作用、評價心功能和溶栓效果等均有一定的臨床應用價值，是冠心病患者缺血性心臟事件和猝死的獨立危險因子。

研究表明QTd與急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌活力有關，有效的再灌注治療，包括經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）和溶栓治療能夠減小 QTd。對有PCI指征的急性ST段抬高型心肌梗死患者進行的臨床試驗顯示，QTd可以作為再灌注損傷的獨立預測指標，且急性早期PCI能夠有效減小QTd，提示QTd可以作為成功再灌注的一個指標[3］。Bingul等[4］探討了常規心電圖參數與冠狀動脈病變及病變嚴重程度之間的關系，發現QTd與冠心病嚴重程度的評價指標Gensini評分呈正相關（r=0.421，P＜0.01），提示QTd可以作為冠狀動脈病變的一個預測指標，更是冠狀動脈狹窄程度是否＞50%的一個區分指標（P＜0.01）。研究表明，QTd與心肌梗死后室性心律失常有關，是心肌梗死患者心臟性猝死的一個獨立的預測因子，且QTd的延長與心肌梗死后心肌纖維化的嚴重程度有關，并指出可能與血管緊張素轉化酶的基因多態性有關[5］。

QTd對高血壓病、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、充血性心力衰竭等疾病的診斷、預后及藥物療效評價也有一定的價值。心肌纖維化及心肌結構性改變等均會引起心肌局部代謝及電紊亂，使心肌復極不穩定，從而引起QTd的改變。Guo等[6］將240例紐約心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級且左心室射血分數＜40%的患者分為擴張型心肌病及缺血性心臟病兩組，各120例，經過1年的藥物治療后，兩組患者QTd均有所減低，尤其是在缺血性心臟病組，且QTd與心功能分級呈正相關，提示QTd可以作為評價缺血性心臟病心功能的一個指標。一項評價尼可地爾對穩定型心絞痛患者PCI術后QTd影響的研究顯示，PCI術后患者的QTd較術前降低；且與對照組相比，術后口服尼可地爾可進一步降低QTd；尼可地爾可以改善心肌微血供、減少冠狀動脈造影術對血管的損害和心律失常的發生等[7］。大量研究結果證實了QTd反映心室肌復極不同步這一論點，并指出QTd是評估心律失常風險和抗心律失常藥物療效的一個非常有用的指標；同時QTd對高血壓病、心肌病、充血性心力衰竭等心血管疾病伴室性心律失常的預后及藥物療效判斷有一定的預測價值。

2.2 QTd在糖尿病中的應用 糖尿病不僅是心血管疾病的危險因素，其并發癥更是涉及廣泛，所以如何正確及早期評估糖尿病患者并發癥的風險已成為臨床研究中的熱點。QTd是2型糖尿病患者心源性死亡的獨立預測因素。一項對2型糖尿病患者的追蹤研究發現，QTd異常增高組（QTd＞80ms）患者的收縮壓或舒張壓、血肌酐及纖維蛋白原水平均高于QTd未增高組，QTd增高組的心血管死亡風險比是 1.26（95%CI:1.02～1.55）[8］。多元回歸分析表明高血壓、糖尿病性心血管并發癥及左心室肥厚和傳導干擾的心電圖異常與糖尿病患者QTd增加有關[9］。Takebayashi等[10］對2型糖尿病患者自主神經功能與QTd之間的研究發現，反映心臟副交感神經功能的高頻功率（心率變異性功率分析指標）的對數與QTd顯著相關。反映交感神經功能的低頻功率的對數與QTd無顯著相關性，表明QTd與心臟自主神經病變（相對副交感神經病變）相關，提示心室肌復極不均一可能是心臟自主神經支配失衡所致?？傊甉Td在糖尿病中的應用是廣泛的，可用于評估疾病的嚴重程度、疾病進展和治療效果，以及預測心源性或非心源性死亡等。

2.3 QTd在消化系統疾病中的應用 肝硬化患者常會發生一些心血管系統的異常，比如肝硬化性心臟病、電生理異常等。Zamirian等[11］以249例終末期肝硬化患者為研究對象，對比了肝移植前及移植后3個月時的QTd，發現移植后較移植前的QTd明顯降低[（30±20）ms vs（30±10）ms，P＜0.01）］，絕大部分患者移植后的QT間期也恢復正常范圍，說明肝移植逆轉了肝硬化患者的心肌電生理變化，QTd可以作為肝硬化患者預后不良或發生室性心律失常的一個預測指標。另一項研究結果與此一致，并發現QTd與Child Pugh評分（對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標準）呈負相關（r=-0.549，P=0.008）[12］。有學者對急性胰腺炎患者發作期間及緩解后的QTd進行比較發現，急性發作期QTd增高（P＜0.01），緩解后QTd即恢復正常，結論是不建議把QTd作為急性胰腺炎患者發生室性心律失常的預測指標[13］。這也說明QTd可以作為某些疾病發展和轉歸過程的一個無創性監測指標，打破了以往QTd僅作為心電生理指標的局限，為QTd的臨床應用開拓了更廣的思路。

2.4 QTd在泌尿系統疾病中的應用 目前QTd主要在終末期腎病中研究較多。盡管近年來對晚期腎功能衰竭患者心血管疾病的認識日益深刻，但透析患者的心血管疾病發病和死亡仍然非常普遍。腎衰竭患者死亡原因中心血管疾病死亡率為40%，其中約60%的血液透析患者發生心源性猝死[14］。有報道顯示QTd增加的血液透析患者出現惡性室性心律失常風險增加，可能是發生心肌缺血或者心肌纖維化伴鈣沉積所致[15］。另一項研究顯示，QTd在血液透析過程中顯著增加[（31.33±10.08）ms vs（51.33±14.56）ms，P＜0.05］，且發生室性期前收縮的概率也較高，但在血液透析過濾過程中沒有這些變化，相比而言，血液透析過濾法能降低透析過程中發生室性心律失常的概率[16］。Yilmaz等[17］研究發現，QTd可以作為評估終末期腎病患者腎移植術后發生心房顫動及室性心律失常的風險。由此可見，QTd不僅可預測腎衰竭患者的心血管疾病死亡率，還可對其治療方法的優劣進行評估，為患者提供更優的治療方案。

2.5 QTd在神經精神系統疾病中的應用 從生理學角度看，心肌細胞受神經體液調節，甚至會受精神情緒的影響。自主神經系統失調被認為是將抑郁與心血管事件聯系起來的機制之一，QTd與自主神經系統不平衡有關。那么，QTd是否可以作為一個探測器，應用于神經精神領域呢？Tolentino等[18］研究發現，抑郁女性較非抑郁女性的QTd明顯增加，輕度和中度抑郁癥患者的抑郁程度與心臟自主調節呈正相關。一項分析顯示，臨床診斷身體健康的高焦慮患者QTd增高，提示高焦慮狀態的人更傾向于發生心律失常[19］。Rahar等[20］探討了腦卒中患者發病24h內的QTd和QTcd是否與腦卒中的類型及預后有關，結果發現，出現急性神經事件的患者QTd和QTcd的增加與高死亡率和出院時的預后不佳有關。如果離散度值非常高，可以預測出血性腦卒中。另外，有學者發現QTd在脊髓損傷患者中也升高，說明QTd可以作為一個心電參數預測脊髓損傷后心律失常的發生風險[21］。QTd也可用來評價抗精神病藥物對心臟的影響。其中一項研究結果顯示使用抗精神病藥物組的QTd高于未使用組（P＜0.01），回歸分析模型顯示使用的抗精神病藥物數量與QTd呈正相關（r=0.341，P＜0.01）[22］，說明了抗精神病藥物對心臟是有影響的。

2.6 QTd在婦產科疾病中的應用 婦產科領域有許多疾病與心血管疾病相關聯，如妊娠期高血壓、惡性腫瘤所致的心血管風險以及孕期易誘發心力衰竭的3個高危時期等，都與心血管事件息息相關。多囊卵巢綜合征是婦科常見病，可并發冠心病、高血壓、糖尿病等。Akdag等[23］研究發現，多囊卵巢患者的QTd高于健康對照組[（49.5±14.1）ms vs（37.9±12.6）ms，P＜0.01）］，且血清睪酮和雌二醇水平與QTd相關。越來越多的證據表明子癇前期是未來心血管事件的危險因素，子癇前期對心室復極有顯著影響。這種改變在一定程度上可以解釋有子癇前期病史的女性心血管風險增加的原因。研究發現QTd在子癇前期患者中顯著增高，這一重要的聯系可以用于篩查子癇前期患者的心血管風險，以便及時給予生活方式調整或藥物干預，并跟蹤和管理有妊娠期高血壓病史的婦女[24］。Dincgez等[25］關于妊娠期高血壓的最新研究與此結果一致，提示QTd可以作為妊娠期婦女未來心血管事件風險的一個隨訪指標。

2.7 其他 據報道，在HIV感染者中，QT延長的患病率很高。Wongcharoen等[26］評估接受抗逆轉錄病毒聯合治療的HIV感染患者的QTd，發現HIV感染者QTd增高，抗逆轉錄病毒藥物治療并未減小QTd，CD4T淋巴細胞計數較低（＜350個/mm3）者往往有更大的QTd。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleepapnea，OSA）可能導致心律失常、心肌梗死、心力衰竭、全身性及肺動脈高壓等心血管并發癥。Bilal等[27］研究發現OSA患者QTd較正常人增高，鼻腔持續氣道正壓治療可以顯著降低QTd，從而降低OSA患者發生心律失常和心血管疾病的風險。

3 總結

QTd作為一項廉價的無創性的心臟電生理指標，其應用不僅在于預測室性心律失常和心源性猝死，以及評估抗心律失常藥物的療效和不良作用；大量的研究表明QTd的應用是多領域、多方向、多價值的；但QTd的測量方法、電生理機制目前尚存爭議，以致尚無臨床指南推薦；當然這些反對觀點也具其有效性和合理性，但基于廣泛的臨床研究結果，QTd的臨床應用價值不容忽視，所以仍需大量更深入、更具針對性的研究解決現存問題，徹底揭開QTd神秘的面紗。