炎癥因子與心房顫動的研究進展

陳麗娜 劉輝

心房顫動是臨床上最常見的心律失常，是嚴重的心房電活動紊亂，具有較高的致死、致殘率[1］。目前關于心房顫動發生和維持的機制仍不明確，眾多證據表明炎癥反應可能參與心房顫動發病機制[2］。炎癥因子是炎癥反應中由炎癥細胞分泌產生一類物質，包括急性期炎癥標志物 [如超敏C反應蛋白（hs-CRP）］、細胞因子、趨化因子、轉化生長因子和黏附分子等。研究顯示炎癥因子在心房顫動的發生和維持機制中發揮重要作用?，F就心房顫動與炎癥因子的研究進展作簡要綜述。

1hs-CRP

在所有的炎癥因子中，hs-CRP被廣泛研究。hs-CRP是在人體肝臟中合成的一種典型的急性期反應蛋白，在炎癥或組織損傷后6～12h即明顯增高，且幾乎與炎癥反應或損傷程度呈正比關系[3］。Dernellis等[4］在應用胺碘酮心臟復律心房顫動的過程中發現，心房顫動患者的CRP水平明顯高于正常竇性心律人群，心臟復律失敗后復發患者的CRP水平較心臟復律成功者高。該研究認為CRP水平是決定陣發性心房顫動成功心臟復律的關鍵因素。CRP水平愈高則心臟復律失敗的可能性愈大，越有可能發展為持續性心房顫動。目前射頻導管消融術已經作為心房顫動治療的重要方案之一，特別是對于陣發性心房顫動已經作為首選治療手段。hs-CRP可作為導管消融患者心房顫動復發的獨立預測因素[5］。Jelena等[6］研究68例接受導管消融術心房顫動患者術前和術后連續6個月CRP水平變化，結果術后較高CRP水平患者心房顫動的遠期（3～6個月）復發率較高。

此外，CRP水平還可以預測個體將來發生心房顫動的風險性。在ARTEMIS研究中，Nortamo等[7］對1 946例罹患冠心病的患者進行了長達5年的跟蹤隨訪，結果發現共有143例（8.4%）患者出現了新發心房顫動，其 hs-CRP 為（3.3±5.9）mg/L，高于未發生心房顫動者（2.0±4.4）mg/L，差異有統計學意義（P＜0.01）。Ansan-Ansung隊列研究[8］共納入10 030例年齡在40～69歲的受試者，測定初始hs-CRP水平，此后在12年期間每2年進行一次隨訪，在每次隨訪時再次測量hs-CRP水平，同時診斷是否發生心房顫動。研究結果提示新發生的心房顫動患者初始hs-CRP水平高于未發生心房顫動者，持續升高的hs-CRP水平可以獨立預測心房顫動的發展。

2 白細胞介素-6（IL-6）

IL-6是炎癥級聯反應中最重要的刺激CRP釋放的物質之一。活化的T細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）和成纖維細胞等在不同條件下都能產生IL-6。IL-6可上調E-選擇素、細胞黏附分子、IL-1、MCP-1等炎癥介質，參與高血壓和動脈粥樣硬化發病過程[9］。在RE-LY研究中，Aulin等[10］通過Cox模型評估心房顫動患者的炎癥生物標志物和未來心血管事件。該研究發現IL-6與卒中、全身性栓塞，主要出血事件，血管性死亡事件和復合性血栓栓塞事件（包括卒中、全身性栓塞，急性心肌梗死，肺栓塞和血管性死亡）獨立相關（均P＜0.01）。IL-6水平是慢性腎病患者發生心房顫動的獨立預測因子。Amdur等[11］對3 762例慢性腎病患者進行前瞻性隊列研究，經過3.7年隨訪研究發現IL-6水平與新發心房顫動顯著相關（OR=1.25；95%CI:1.02～1.53，P=0.03）。血漿IL-6水平還可作為接受冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，GABA）和射頻導管消融術患者術后心房顫動再發的預測指標。吳蘭等[12］對炎癥因子與心房顫動風險進行回顧性薈萃分析，該研究納入截止至2012年12月所發表的觀察性研究，結果顯示在所用納入研究的患者中IL-6水平與心房顫動風險明顯相關，行冠狀動脈旁路移植術患者術前IL-6水平增高預示術后發生心房顫動風險增加，而在行射頻消融術的患者，術前IL-6水平與心房顫動再發顯著相關，但是在行電復律的患者術前IL-6與心房顫動再發無明顯相關性。

3 腫瘤壞死因子（TNF-α）

TNF-α是具有多種生物效應的細胞因子，主要是由單核巨噬細胞分泌，也廣泛表達于淋巴細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞。TNF-α根據水平不同具有不同效應。低水平的TNF-α可刺激靶細胞產生更多的炎癥因子，而高水平TNF-α則表現為激素樣作用。TNF-α對心臟的作用是多樣的，包括對心肌局部缺血、心肌炎和壓力過載的保護作用，以及潛在的不良反應如動脈粥樣硬化的發展，心肌再灌注損傷、肥大和心臟衰竭[13］。Deng等[14］發現，在慢性心房顫動患者血漿和左心房組織中TNF-α升高，與左心房內徑（LAD）呈正相關。RT-PCR分析結果顯示，心房顫動患者TNF-α的mRNA表達明顯增加，也與LAD呈正相關。研究結果提示TNF-α可能參與慢性心房顫動的發病機制。這一過程可能是通過TGF-β信號傳導途徑改變連接蛋白-40的表達，激活肌成纖維細胞生長以及增加MMPs的分泌，增加心房纖維化，最終導致心房顫動基質的形成和心房顫動的發生維持[15］。

4 血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）

vWF是血小板黏附、聚集所必需的介導分子。在外傷或炎癥狀態下，以多聚體形式存在于血小板和內皮細胞中的vWF大量釋放入血。在vWF介導下，血小板開始黏附、聚集，最終形成血栓[16］。Scridon[17］用心導管術分別獲得陣發性心房顫動患者（52例）、持續性心房顫動患者（36例）及左側傳導路徑預激綜合征患者（17例）外周（Pf）、左心房（LA）和冠狀靜脈竇（CS）血樣本，采用免疫比濁法測定vWF水平。結果顯示陣發性心房顫動患者左心耳vWF明顯高于WPW患者（P=0.004），但在Pf和CS中兩者水平無統計學差異（P＞0.05），相反持續性心房顫動患者Pf和CS中vWF水平明顯高于預激綜合征患者，持續性心房顫動患者左心耳vWF水平高于陣發性心房顫動患者。不同部位vWF水平可以反映局部內皮細胞損傷程度不一[18］。vWF是非瓣膜性心房顫動患者不良事件的獨立危險因素。較高的vWF水平與較高的CHADS2評分相關，這可能與vWF導致左心房血瘀強度增加和血栓形成相關[19］。

5 轉化生長因子β1（TGF-β1）

TGF-β1是最重要的促纖維化因子，參與多種器官纖維化的發生、發展過程。TGF-β1介導的CD44/STAT3信號通路在心房纖維化和心房顫動的發展中起著至關重要的作用[20］。Zhao等[21］測定環肺靜脈隔離術的慢性心房顫動患者的外周血和冠狀竇TGF-β1水平后發現外周血中TGF-β1水平高于冠狀竇，冠狀竇TGF-β1水平與CAF患者平均左心房電壓呈負相關，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可影響TGF-β1血清水平。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑如氯沙坦可有效減少心臟纖維化，目前作為心房顫動“上游治療”選擇之一。Zheng等[22］通過病例對照研究TGF-β1基因啟動子rs1800469的多態性與兩個中國漢族人群心房顫動易感性的關系，結果顯示在研究人群中rs1800469沒有不同的基因型和等位基因頻率，rs1800469的多態性也與心房顫動易感性無關。由于地域差異、民族背景不同以及選擇性偏依等因素影響，TGF-β1基因的SNPs與心房顫動易發性的關系還有待更多相關研究。此外，TGF-β1還是導管消融后心房顫動復發的獨立預測因子之一[23］。