藥物涂層球囊研究進(jìn)展

魏渠成 蔣峻

在過去四十年中，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（precuta neous coronary intervention）治療有了長足的發(fā)展。1979年Gruntzig醫(yī)生開展了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)[1]，打開了冠狀動(dòng)脈介入治療的大門。為了克服血管成形術(shù)后的血管彈性回縮，金屬裸支架應(yīng)運(yùn)而生[2]。然而金屬裸支架較高的支架內(nèi)再狹窄率，促使了藥物洗脫支架的開發(fā)[3-7]。目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是球囊擴(kuò)張+藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）技術(shù)。然而，由于血管內(nèi)皮化的延遲，DES仍存在著支架內(nèi)血栓及再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[8-11]，并且對(duì)于支架內(nèi)再狹窄、小血管病變和分叉病變，DES的治療效果并不理想。而藥物涂層球囊（drug coated ballon，DCB）對(duì)這類病變有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。與DES相比，DCB的主要優(yōu)勢(shì)有：（1）藥物與血管內(nèi)皮接觸的面積更大，藥物濃度高，藥物覆蓋均勻；（2）無高分子聚合材料，降低炎癥反應(yīng)，避免血管內(nèi)皮化延遲；（3）保留血管原有的解剖結(jié)構(gòu)；（4）雙聯(lián)抗血小板時(shí)間短。DCB與傳統(tǒng)的血管內(nèi)成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）比較相似，其區(qū)別是球囊表面有一層藥物涂層，通過球囊與血管壁的接觸將藥物輸送至內(nèi)皮細(xì)胞。藥物涂層通常由高濃度的抗內(nèi)皮增生藥物（如紫杉醇）和藥物載體組成。

1 DCB在支架內(nèi)再狹窄的應(yīng)用

支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是藥物球囊的主要適應(yīng)證。在金屬裸支架（bare metal stent，BMS）或DES-ISR患者中，DCB治療效果顯著優(yōu)于POBA。PACCOCATH-ISR研究最早比較了DCB和POBA在BMS-ISR中的治療效果，結(jié)果顯示6個(gè)月后晚期管腔丟失DCB為（0.03±0.48）mm，POBA 為（0.74±0.86）mm（P=0.002）[12]；5 年靶血管血運(yùn)重建率DCB為9.3%，POBA為38.9%（P=0.004），心血管事件發(fā)生率DCB為27.8%，POBA為59.3%（P=0.009）[13]。PEPCAD-Ⅱ研究比較了DCB和DES在BMS-ISR中的治療效果，結(jié)果顯示6個(gè)月后晚期管腔丟失 DCB 為（0.17±0.42）mm，DES為（0.38±0.61）mm（P=0.03）；1年靶血管血運(yùn)重建率 DCB 為6%，DES為15%（P=0.15），心血管事件發(fā)生率DCB為 9%，DES為 22%（P=0.08）[14]。RIBS V 研究顯示在BMS-ISR患者中，與DES相比，DCB在靶血管重建率和心血管事件發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Seiji等[15]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于DES-ISR，DCB治療后支架內(nèi)再狹窄率明顯高于BMS-ISR，尤其是晚期（＞18個(gè)月）支架內(nèi)再狹窄率（16.8%vs 2.5%）。PEPCAD-DES研究比較了DCB和POBA在DES-ISR中的治療效果，結(jié)果顯示6個(gè)月后晚期管腔丟失DCB 為（0.43±0.61）mm，POBA 為（1.03±0.77）mm（P＜0.001），再狹窄率 DCB為 17.2%，POBA為58.1%（P＜0.001），心血管事件發(fā)生率 DCB為16.7%，POBA 為 58.1%（P＜0.001）[16]。RESTORE 研究入組了172例DES ISR患者，分別接受DCB治療和DES治療，結(jié)果顯示9個(gè)月后兩組晚期管腔丟失無明顯差異[（0.15±0.49）mm vs（0.19±0.41）mm，P=0.54][17]。ISAR-DESIRE研究比較了DCB和DES在DES-ISR患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示DCB治療再狹窄率與 DES相當(dāng)（38%vs 37.4%，P=0.007）。PEPCAD China研究比較了在亞洲人群中，DCB和紫杉醇藥物涂層支架在DES-ISR中的應(yīng)用，結(jié)果顯示DCB組全因死亡和心肌梗死發(fā)生率顯著低于DES 組（3.7%vs 11.8%，P=0.03）[18]。RIBS-Ⅳ研究比較了DCB和依維莫司洗脫支架在DES-ISR中的治療效果，結(jié)果顯示1年后DES組靶血管血運(yùn)重建率為8%，DCB組為16%（P=0.035）[19]，隨訪3年時(shí)DES組心血管事件發(fā)生率顯著低于DCB組（12.3%vs 20.1%，P=0.04），這主要得益于DES組較低的靶血管血運(yùn)重建率（7.1%vs 15.6%，P=0.015），兩組遠(yuǎn)期靶血管血運(yùn)重建率、心源性死亡率和心肌梗死發(fā)生率相當(dāng)（2.6%vs4%；3.9%vs3.2%；2.6%vs 4.5%）[20]。CHEN 教授等[21]的 RESTORE ISR 研究評(píng)估了新一代Restore DCB和SeQuent Please DCB在DES-ISR中的應(yīng)用，結(jié)果顯示術(shù)后1年兩組靶血管管腔狹窄程度相當(dāng)（P=0.87）。

2 DCB在小血管病變中的應(yīng)用

冠狀動(dòng)脈小血管病變?cè)诮槿胫委熤谐Ｒ姡芄芮淮笮∈窃侏M窄的重要危險(xiǎn)因素之一。PEPCADⅠ研究最早評(píng)估了DCB在小血管病變中的應(yīng)用，該研究入組了120例患者，病變血管管腔直徑在2.25～2.8mm，其中26.7%（32/120）的患者接受了DCB+BMS治療，6個(gè)月后單純DCB擴(kuò)張患者晚期管腔丟失為（0.16±0.38）mm[22]，36 個(gè)月后 DCB 組心血管事件發(fā)生率 6.1%（5/82），DCB+BMS 組為37.5%（12/32），靶血管血運(yùn)重建率DCB組為4.9%（4/82），DCB+BMS 組為 28.1%（9/32）[23]。PICCOLETO研究比較了單純DCB和DES在小血管病變中的治療效果，病變血管管腔直徑＜2.75mm，結(jié)果顯示DCB組血管再狹窄率和心血管事件明顯高于DES組（32.1%vs 10.3%，P=0.043；35.7%vs 13.8%，P=0.054）[24]。而BELLO研究結(jié)果顯示對(duì)于管腔直徑＜2.8mm的小血管病變，DCB+必要時(shí)BMS治療其2年心血管事件發(fā)生率和靶血管血運(yùn)重建率低于DES組（14.8%vs 25.3%，P=0.08；6.8%vs 12.1%，P=0.25）[25]。而3年Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果提示DCB組心血管事件發(fā)生率顯著低于DES組（14.4%vs 30.4%，P=0.015）[26]。Zeymer等[27]前瞻性的真實(shí)世界研究總共479例病變血管直徑在2.0～2.75mm的患者，其中9.2%的患者為STEMI，14.8%的患者為NSTEMI，99%的患者接受了單純DCB治療，9個(gè)月后靶血管血運(yùn)重建率為3.6%，心血管事件發(fā)生率4.7%，無患者出現(xiàn)心源性死亡。BASKET-SMALL 2研究是目前有關(guān)DCB和DES在小血管狹窄中應(yīng)用最大的RCT研究，共758例患者，主要終點(diǎn)是術(shù)后12個(gè)月心血管事件發(fā)生率，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（DCB 7.5%vs DES 7.3%，P=0.918）[28]。徐波教授的RESTORE SVD研究是中國有關(guān)DCB和DES在小血管病變中的RCT研究，結(jié)果顯示術(shù)后1年，DCB組和DES組靶血管狹窄程度相當(dāng)[29]。提示對(duì)于小血管病變，單純DCB治療可作為DES之外的其他治療選擇。

3 DCB在分叉病變中的應(yīng)用

分叉病變是PCI治療中的難點(diǎn)，尤其是邊支血管的再狹窄。DEBIUT研究最先評(píng)估了DCB+BMS在分叉病變中的應(yīng)用，該研究共20例患者，在主支血管和分支血管DCB擴(kuò)張后于主支血管植入BMS，雙聯(lián)抗血小板治療3個(gè)月后改為阿司匹林，4個(gè)月后無患者出現(xiàn)急性心血管事件或亞急性血管閉塞[30]。Stella等共117例分叉病變患者，分別接受：（1）DCB擴(kuò)張主支和分支血管+主支血管BMS治療；（2）主支血管BMS+分支血管POBA治療；（3）主支血管DES+分支血管POBA治療，結(jié)果顯示6個(gè)月后分支血管再狹窄率分別為24.2%，28.6%和15%（P=0.45），心血管事件發(fā)生率分別為20%，29.7%和17.5%（P=0.40）。BABILON研究共108例分叉病變患者，隨機(jī)分組至：（1）DCB擴(kuò)張主支和分支血管+BMS必要時(shí)T支架術(shù)或：（2）DES必要時(shí)T支架術(shù)，結(jié)果顯示DCB組的主支血管再狹窄率和心血管事件發(fā)生率顯著高于DES組（13.5%vs 1.8%，P=0.027；17.3%vs 7.1%，P=0.105）[31]。

有少數(shù)專家提出對(duì)于分叉病變采用單純DCB技術(shù)，PEPCAD BIF共64例分叉病變患者，分別接受DCB治療和POBA治療，結(jié)果顯示POBA組再狹窄率為 26%，DCB 組為 6%（P=0.045）[32]。提示對(duì)于預(yù)擴(kuò)張充分且無明顯彈性回縮的分叉病變，可考慮使用DCB技術(shù)。

4 DCB在CTO病變中的應(yīng)用

慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）是PCI血運(yùn)重建治療中的難點(diǎn)。PEPCAD-CTO研究比較了BMS+DCB和DES在CTO中的應(yīng)用，BMS+DCB組中病變血管由BMS血運(yùn)重建后，于支架內(nèi)和支架兩端DCB擴(kuò)張，結(jié)果顯示再狹窄率BMS+DCB組為27.7%，DES 組為 20.8%（P=0.44），心血管事件BMS+DCB 組為 14.6%，DES組為 18.8%（P=0.58）[33]。

5 DCB在STEMI中的應(yīng)用

DEB-AMI研究最早評(píng)估了DCB+BMS在STEMI中的應(yīng)用，該研究共150例STEMI患者，結(jié)果顯示晚期管腔丟失程度DCB+BMS組為（0.74±0.57）mm，BMS 組為（0.64±0.56）mm，DES組（0.21±0.32）mm（P＜0.01），心血管事件發(fā)生率分別為23.5%、20.0%和4.1%（P=0.02）[34]。最新的 REVELATION研究顯示，對(duì)于STEMI患者，DCB治療患者9個(gè)月后血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）與紫杉醇藥物涂層支架相當(dāng)（0.92 vs 0.91，P=0.27），兩組的晚期管腔丟失程度也類似（0.05mm vs 0.00mm，P=0.5）[35]。

6 DCB臨床使用流程

中國專家共識(shí)推薦使用傳統(tǒng)或半順應(yīng)性球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，球囊/血管直徑比率0.8～1.0，壓力8～14atm，以避免夾層。同時(shí)符合以下3種條件，可以使用DCB治療：血管沒有夾層，或者為A、B型夾層；TIMI血流Ⅲ級(jí)；殘余狹窄≤30%。DCB/血管直徑比率0.8～1.0，壓力7～8atm，擴(kuò)張時(shí)間30～60s，覆蓋預(yù)處理部位長度并超出邊緣2～3cm。有初步研究提示采用切割球囊、棘突球囊或者刻痕球囊預(yù)處理病變較普通球囊可能取得更滿意的擴(kuò)張效果且減少嚴(yán)重夾層的發(fā)生，對(duì)于嚴(yán)重鈣化病變可能還需使用旋磨或激光等去斑塊技術(shù)已取得滿意的預(yù)處理效果。

7 DCB雙聯(lián)抗血小板（DAPT）治療時(shí)間

目前對(duì)于DCB治療后的DAPT治療時(shí)間尚無明確的指南推薦。國外有專家推薦對(duì)于DCB治療的患者，DAPT治療時(shí)間至少為6個(gè)月[36]。中國專家共識(shí)推薦對(duì)于DCB治療患者，術(shù)后DAPT至少1個(gè)月，根據(jù)既往植入支架的類型，DAPT治療時(shí)間可延長至3～12個(gè)月不等。對(duì)于急性冠脈綜合征（ACS）患者，DCB治療后DAPT治療時(shí)間至少應(yīng)為12個(gè)月。對(duì)于出血高危的患者，可適當(dāng)縮短DAPT的治療時(shí)長以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。Miglionico等[37]對(duì)82例出血高危的ISR患者，DAPT治療時(shí)長為1個(gè)月，結(jié)果顯示DCB治療后晚期管腔丟失BMS-ISR為（0.25±0.35）mm，DES-ISR 為（0.22±0.30）mm（P=0.714），3年無臨床事件生存率81.4%（BMS-ISR 82.3%，DES-ISR 79.4%）。

8 小結(jié)和展望

DCB技術(shù)打開了冠狀動(dòng)脈介入治療新的大門，是冠狀動(dòng)脈介入的里程碑事件。對(duì)于支架內(nèi)再狹窄，DCB治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的血管內(nèi)成形術(shù)，與DES相當(dāng)；對(duì)于心血管病變，DCB不亞于DES。但不可否認(rèn)，DCB技術(shù)目前仍存在許多不足，如血管擴(kuò)張后的彈性回縮、撕裂夾層和急性閉塞。與目前的DES相比，DCB以臨床硬終點(diǎn)的臨床RCT研究、患者數(shù)量都顯不足，對(duì)于雙聯(lián)抗血小板的最佳使用時(shí)長尚無明確證據(jù)，仍有待于后續(xù)更多更大規(guī)模的臨床研究。除紫杉醇外，也有初步研究提示采用納米技術(shù)載體的雷帕霉素類DCB效果不錯(cuò)，未來如能進(jìn)一步提高DCB藥物涂層的耐久性可使DCB取得更好的應(yīng)用前景，而腔內(nèi)影像及生理學(xué)指導(dǎo)或可改善DCB的治療效果。