利拉魯肽對2型糖尿病患者心血管事件影響的Meta分析

段春梅，萬騰飛，王 禮，王 玥△

(1.陸軍軍醫大學新橋醫院神經內科，重慶 400037；2.沈陽軍區總醫院干一科，遼寧沈陽 110000)

2型糖尿病(T2DM)是一種慢性、漸進性疾病，其病理生理特點主要包括胰島β細胞功能降低和胰島素抵抗，并且通常伴隨著微血管和大血管相關的并發癥。而在目前治療T2DM的降糖藥物中，部分藥物會對患者心血管系統產生副作用[1]。因此，美國FDA發布了一份最新的指南，要求任何新的糖尿病藥物都必須證實其不會增加患者心血管疾病風險。而利拉魯肽是近期出現的1種長效的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)類似物，能夠有效地降低T2DM患者的血糖水平，但對患者心血管事件的影響存在爭議[2]。本研究擬對國內外有關利拉魯肽對于T2DM患者心血管事件影響的臨床試驗進行系統評價，明確其對T2DM患者心血管事件的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 以“type 2 diabetes”“liraglutide”“cardiovascular”為關鍵詞在PubMed、Embase和Web of Knowledge數據庫中進行檢索；以“2型糖尿病”“利拉魯肽”“心血管事件”為關鍵詞在萬方數據庫和中國期刊全文數據庫(CNKI)進行檢索。所查文獻是2017年11月之前公開發表的相關文獻，文獻搜索、數據提取和質量評估都是由兩位作者獨立完成的，若是出現不一致由兩位作者討論解決。

表1 納入文獻信息

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 (1)所有用以評估利拉魯肽在治療T2DM時的療效和安全性的臨床試驗；(2)評估時間至少持續12周；(3)符合條件的觀察性研究(前瞻性和回顧性)和隨機病例對照研究可納入其中；(4)將利拉魯肽與安慰劑或其他藥物進行比較；(5)能夠提取有效的數據。

1.2.2排除標準 (1)沒有有效的數據來計算或提取效果量；(2)研究對象是非糖尿病患者或1型糖尿病患者的臨床試驗；(3)案例報告、評述性文章、綜述、摘要或動物研究。

1.3資料提取 兩個作者獨立進行數據提取，以確保結果的可靠性。當產生分歧，通過討論來解決。對符合納入標準的文獻進行相關研究信息的提取，包括：第一作者的名字，出版年份，干預措施，病例數量，基線患者特征[年齡、性別、糖尿病持續時間、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、BMI]，心血管事件和Jadad分數。

1.4質量評價 研究質量由兩位獨立的作者根據Jadad量表進行評估，其中包括：(1)是否隨機化(是=1，否=0)；(2)是否恰當地描述了隨機化(是=1，否=0)；(3)是否雙盲(是=1，否=0)；(4)是否正確描述了雙盲(是=1，否=0)；(5)是否描述了退出和撤回的情況(是=1，否=0)。質量分數為0～5分，其中0～2分被定義為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.5統計學處理 采用STATA12.0 軟件進行Meta分析，采用χ2檢驗對所納入的研究進行同質性檢驗，若I2>50%，P<0.5，則認為納入的研究直接存在異質性，采用隨機效應模型進行效應量的合并；反之，采用固定效應模型進行效應量的合并。進行敏感性分析評估結果的穩定性，并采用漏斗圖觀察納入研究的發表偏倚，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1納入文獻特征 總共檢索得到了1 910篇文獻，其中包括463篇重復的文獻，再通過閱讀題目、摘要及全文后，最終納入了9篇文獻，所有的文獻發表年份在2004-2016年，共包括14 580例T2DM患者，見表1。

2.2納入文獻質量評估 納入的9篇文獻中，Jadad量表評分均為3分及其3分，其質量較高，見表1。

2.3Meta分析結果

圖1 利拉魯肽與所有對照組比較對MACE發生率影響的森林圖

2.3.1MACE 所有研究報道了MACE，通過Meta分析發現，與所有對照組進行比較，利拉魯肽顯著降低了MACE發生率(RR=0.89,95%CI:0.82～0.96,P=0.002)。通過亞組分析發現，與安慰劑對照組比較，利拉魯肽能夠顯著降低MACE發生率(RR=0.89,95%CI:0.83～0.96,P=0.004),但與其他藥物進行比較，MACE的發生率差異無統計學意義(RR=0.58,95%CI:0.29～1.16,P=0.122)，見圖1～3。

圖2 利拉魯肽與安慰劑對照組比較對MACE發生率影響的森林圖

圖3 利拉魯肽與其他藥物對照組比較對MACE發生率影響的森林圖

2.3.2AMI 所有研究報道了AMI，通過Meta分析發現，與所有對照組比較，利拉魯肽顯著降低了AMI的發病率(RR=0.85,95%CI:0.74～0.99,P=0.036)，見圖4。

圖4 利拉魯肽與所有對照組比較對AMI發病率影響的森林圖

2.3.3腦卒中 總共有4項研究報道了腦卒中的發病率，Meta分析結果顯示，利拉魯肽與所有對照組比較，腦卒中的發病率差異無統計學意義(RR=0.86,95%CI:0.70～1.04,P=0.124)，見圖5。

圖5 利拉魯肽與所有對照組比較對腦卒中發病率影響的森林圖

2.3.4病死率 總共有8項研究報道了病死率，通過Meta分析發現，與所有對照組進行比較，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者的病死率(RR=0.84,95%CI:0.74～0.96,P=0.009)。同時，通過亞組分析發現，與所有對照組進行比較，利拉魯肽能夠顯著降低心血管源性導致死亡的發生率(RR=0.77,95%CI:0.65～0.91,P=0.002)，見圖6、7。

圖6 利拉魯肽與所有對照組比較對病死率影響的森林圖

圖7 利拉魯肽與所有對照組比較對心血管源性病死率影響的森林圖

2.3.5異質性分析 在所有組別的分析中，異質性分析P>0.05，說明納入研究的組別之間同質性較好，所以都采用固定效應模型進行分析，見表2。

2.3.6發表偏倚 從漏斗圖中可以看出，各研究對應的散點分布較為對稱，相對均勻分布在中線兩側，說明所納入的研究無明顯的發表偏倚，見圖8。

表2 Meta分析結果與異質性分析結果

圖8 漏斗圖

3 討 論

本研究共納入14 580例T2DM患者的數據，通過Meta分析的方法發現，對比其他對照組，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者的MACE、AMI及病死率。這充分說明利拉魯肽不僅不會增加T2DM患者心血管事件的發生率，還會對心血管事件起到降低的效果。本研究可為利拉魯肽治療T2DM提供關于心血管安全的可靠信息。

利拉魯肽作為GLP-1的一種類似物，在FDA指南制訂之前就已經開始應用于臨床中，建議每天1次進行注射。然而，關于許多其他治療T2DM的藥物，絕大部分研究都是著重觀察藥物對于心血管事件的安全性，并沒有發現其具有減低心血管事件的效應。近期的一項研究表明，GLP-1類似物度拉糖肽，在治療T2DM患者中不僅有效，還不會增加患者心血管事件的發生率，但卻不能降低患者心血管事件的發生率[12]。另外，許多Meta分析都是針對某一類藥物進行分析，而不是特定的某一種降糖藥物。比如有研究通過Meta分析發現，GLP-1受體的激動劑(GLP-1 RA)類藥物，不會增加T2DM患者腦血管事件的發生率，但也不能起到降低腦血管事件的效果[13]。而在本研究中，筆者針對利拉魯肽單一地進行分析，發現利拉魯肽在治療T2DM患者過程中，不僅不會增加腦血管事件的風險，在一定程度上還能夠降低T2DM患者腦血管事件的發生率。

眾所周知，在T2DM患者中，MACE的發生與HbA1c的水平緊密相關[14]，而在之前的研究中表明，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者HbA1c水平[15]，這也在一定程度上解釋了利拉魯肽降低T2DM患者MACE發生率的機制。與此同時，VON等[16]研究發現，利拉魯肽能夠顯著降低T2DM患者血液中的某些與心血管事件發生緊密相關的危險因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腎上腺髓質中段肽(MR-proANP)，這也對利拉魯肽降低T2DM患者MACE發生率可能相關的機制進行了進一步的解釋。

本研究仍存在部分局限，比如，在納入的所有研究中，有兩項研究的質量較低；另外，其中一些研究的目的是為了評估利拉魯肽對血糖控制的影響及利拉魯肽治療T2DM的安全性，并不是為了評估利拉魯肽對T2DM患者心血管事件的預防效果而設計的。

綜上所述，通過Meta分析發現，相對于其他傳統的降糖藥物，利拉魯肽不僅不會增加T2DM患者心血管事件的發生率，同時還能起到降低T2DM患者心血管事件發生率的效果，且利拉魯肽能夠顯著地降低T2DM患者的病死率。