藥企新藥研發(fā)過程中的風(fēng)險管理

陸世海,王允雨,張為國,楊 燦,于偉東

(山東丹紅制藥有限公司,山東 菏澤 274000)

在醫(yī)藥行業(yè)競爭日益激烈的今天，藥品研發(fā)能力在很大程度上決定了企業(yè)的競爭力和持續(xù)發(fā)展能力，而新藥研發(fā)是一個艱辛而漫長的歷程，具有高投入、高風(fēng)險、周期長、競爭大與高回報的特點。在整個藥品研發(fā)過程中，由于醫(yī)藥企業(yè)環(huán)境的不確定性、技術(shù)的復(fù)雜性，研發(fā)及項目管理水平的有限性等原因，研發(fā)過程的各個階段都可能存在著失敗的風(fēng)險。因此，新藥研發(fā)過程的風(fēng)險管理就顯得尤為重要。本文以新藥研發(fā)的整個生命周期為主線，闡述新藥研發(fā)各階段可能遇到的主要風(fēng)險，以及相應(yīng)的風(fēng)險控制策略，以期對藥企科研人員、項目管理人員帶來一些啟迪與思考。

1 新藥研發(fā)的全生命周期介紹

根據(jù)新藥研發(fā)各階段的不同特點和任務(wù)，可以將其生命周期劃分為六個階段[1]，(1)藥物的發(fā)現(xiàn)和甄別階段；(2)臨床前研究階段；(3)臨床試驗階段；(4)新藥申請階段；(5)生產(chǎn)階段；(6)上市階段。每個階段都包含著大量的研發(fā)工作，周期長且內(nèi)容復(fù)雜，需要投入大量的人力、時間、資金等，任何一個階段的風(fēng)險控制不力，都可能加大新藥研發(fā)失敗的概率。

2 研發(fā)各階段的主要風(fēng)險及控制策略

2.1 藥物的發(fā)現(xiàn)和甄別階段

此階段主要是篩選和確定具有活性的先導(dǎo)化合物，以用作預(yù)臨床試驗的藥物。該階段是新藥研發(fā)的初始階段，具有很強的科研探索性質(zhì)，對科研水平、創(chuàng)新程度、研發(fā)投入等要求都很高，同樣，失敗率也非常高。科學(xué)合理的立項決策是決定該階段研發(fā)能否成功的關(guān)鍵因素。因此，該階段的主要風(fēng)險為決策風(fēng)險。對于決策風(fēng)險的控制，研發(fā)機構(gòu)需要建立一套科學(xué)的決策體系，一方面，要加強對市場現(xiàn)狀和前景的調(diào)研和預(yù)測，項目的可行性研究與論證；另一方面，要充分評估自身的科研水平、技術(shù)的先進(jìn)性，專利規(guī)避、資金力量等因素，權(quán)衡風(fēng)險與回報，從而在該階段做出正確的決策以降低研發(fā)風(fēng)險。

2.2 臨床前研究階段

新藥臨床前研究階段的內(nèi)容包括藥學(xué)研究、藥理毒理學(xué)研究。其中，藥學(xué)研究又可細(xì)分為原料藥的制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、制劑制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、包材選擇、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容；藥理毒理學(xué)研究又細(xì)分為藥效學(xué)、藥動學(xué)研究，急性、長期及特殊毒理學(xué)研究等內(nèi)容。該階段不僅研發(fā)周期長，而且過程相對復(fù)雜。此階段存在的風(fēng)險主要為技術(shù)風(fēng)險、管理風(fēng)險和費用風(fēng)險。其中，技術(shù)風(fēng)險為最主要的風(fēng)險，如果研發(fā)品種技術(shù)復(fù)雜、難度大或者是技術(shù)不成熟都會加大失敗的風(fēng)險。同樣，如該階段研究不充分也會給臨床試驗階段帶來相應(yīng)風(fēng)險[2]。因此，擁有一支高水平的研發(fā)團(tuán)隊，配備先進(jìn)的儀器、設(shè)備設(shè)施是避免或緩和技術(shù)風(fēng)險的有力保障。同樣，制藥企業(yè)也可以通過產(chǎn)學(xué)研合作的方式來防控技術(shù)風(fēng)險，同時建立完善的合作考核評估體系來把控管理風(fēng)險。通過與專業(yè)團(tuán)隊的合作有效規(guī)避產(chǎn)品研發(fā)中的各項技術(shù)風(fēng)險，以提升產(chǎn)品的研發(fā)效率與成功率。同時，為確保獲得高效和高質(zhì)量的服務(wù)，有效防范藥品研發(fā)的投資風(fēng)險，藥企需建立并完善對合同研發(fā)組織(CRO)的評價、選擇和管理體系[3]，以有效避免管理風(fēng)險。

費用風(fēng)險方面，需要關(guān)注實際費用與預(yù)期的差異，按照節(jié)點進(jìn)行把控，分析各階段費用差異原因，嚴(yán)格控制在研發(fā)機構(gòu)能承受的范圍內(nèi)。

2.3 臨床試驗階段

新藥批準(zhǔn)上市前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期、II期、Ⅲ期臨床試驗，此階段藥物直接作用于人體，用于評價新藥在人體使用的安全性及有效性，一旦出現(xiàn)風(fēng)險，將會給受試者、申辦者、研發(fā)者帶來較大損害或損失。因此，需在臨床試驗階段做好風(fēng)險識別，以減少風(fēng)險的發(fā)生。

該階段存在的風(fēng)險類型主要是技術(shù)風(fēng)險、環(huán)境風(fēng)險以及管理風(fēng)險。其中，以技術(shù)風(fēng)險為主，比如臨床試驗方案設(shè)計不合理帶來的風(fēng)險[4]，包括入選與排除標(biāo)準(zhǔn)制定的風(fēng)險，有效性與安全性評價的風(fēng)險，統(tǒng)計設(shè)計的風(fēng)險[5]、研究者和受試者依從性的風(fēng)險[6]等。其次是環(huán)境風(fēng)險，比如醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策、藥品注冊相關(guān)法律、法規(guī)的變化以及臨床志愿者參加臨床試驗出現(xiàn)糾紛后的法律訴訟等；而管理風(fēng)險則來源于臨床研究階段所需時間較長，費用高，如資金和進(jìn)度安排不合理，就會使試驗延緩，延誤整個研發(fā)進(jìn)程。關(guān)于以上風(fēng)險的控制，對于藥企而言，可以采用風(fēng)險轉(zhuǎn)移的方法，通過與專業(yè)的CRO 合作而將風(fēng)險進(jìn)行轉(zhuǎn)移。

2.4 新藥申請階段

該階段分為申請臨床研究和生產(chǎn)上市兩個方面。其中，申請臨床研究需要按照申報要求整理、提交注冊申報資料，包括綜述資料、藥學(xué)資料、藥物毒理資料、臨床資料。待通過審批拿到藥物臨床試驗批件、備案后，方可實施臨床研究。而當(dāng)臨床試驗的數(shù)據(jù)能夠證明藥物的安全性和有效性，公司便可整理、補充臨床研究總結(jié)資料，進(jìn)行注冊申報，申請生產(chǎn)上市。新藥申請階段的主要風(fēng)險為環(huán)境風(fēng)險，即藥政、法律法規(guī)的變化帶來的風(fēng)險。該風(fēng)險具有很大的不可控性，因此，風(fēng)險管理人員要在研發(fā)初期及研發(fā)過程中密切關(guān)注國家藥政法規(guī)或相關(guān)政策的更新和變化，及時進(jìn)行研發(fā)調(diào)整，以規(guī)避或降低相應(yīng)風(fēng)險。

2.5 生產(chǎn)階段

新藥研發(fā)周期中的生產(chǎn)階段主要包括中試、投產(chǎn)和檢驗等環(huán)節(jié)，該階段存在的主要風(fēng)險是生產(chǎn)風(fēng)險、管理風(fēng)險和財務(wù)風(fēng)險。其中，生產(chǎn)風(fēng)險主要體現(xiàn)在原材料供應(yīng)不穩(wěn)定、無法批量生產(chǎn)或價格壟斷；生產(chǎn)設(shè)備和工藝水平不滿足新技術(shù)要求，生產(chǎn)周期過長或生產(chǎn)成本過高，大規(guī)模生產(chǎn)難以實現(xiàn)，以及檢驗手段落后、產(chǎn)品質(zhì)量難以保證等[7]。管理風(fēng)險主要體現(xiàn)在各部門組織協(xié)調(diào)不力，資源分配不合理，生產(chǎn)不能按照進(jìn)度完工等。財務(wù)風(fēng)險主要體現(xiàn)在新建廠房、購置設(shè)備設(shè)施、物料采購等成本的不經(jīng)濟性。對于該階段風(fēng)險的控制，需要企業(yè)加強與原材料供應(yīng)商的溝通，確保原料供應(yīng)穩(wěn)定，同時依據(jù)新工藝對設(shè)備設(shè)施、檢測儀器進(jìn)行更新改良等。

2.6 上市及上市后監(jiān)測階段

該階段存在的主要風(fēng)險是市場風(fēng)險。它主要體現(xiàn)在以下三個方面[8]：(1)市場接受時間的不確定性(2)新藥品替代風(fēng)險(3)藥物不良反應(yīng)風(fēng)險 。

市場接受程度方面，雖然在藥品開發(fā)之前已經(jīng)做過大量的市場分析，但一個新產(chǎn)品從投入市場到被大眾所接受有一時滯，時滯過長可能導(dǎo)致研發(fā)資金回籠不力。因此，在新藥投入市場后，企業(yè)需要加大營銷力度，對醫(yī)生、患者、經(jīng)銷商從藥理、毒理、藥效學(xué)以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行培訓(xùn)，提升藥品的市場接受度。

隨著醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新速度的加快，相同治療領(lǐng)域的藥品會不斷推陳出新，新產(chǎn)品的替代風(fēng)險不可避免。因此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)聘用或培養(yǎng)一批高素質(zhì)、專業(yè)的營銷隊伍，以拓寬營銷渠道。對于不良反應(yīng)風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)建立不良反應(yīng)管理程序，在藥品投放市場后繼續(xù)進(jìn)行臨床IV期研究，密切關(guān)注藥品的安全有效性。

3 “質(zhì)量源于設(shè)計的理念”融入研發(fā)風(fēng)險管理

因每個研發(fā)企業(yè)的實際情況不同、品種不同，藥物研發(fā)各階段風(fēng)險控制的側(cè)重點和控制策略可能會不一樣，這需要企業(yè)根據(jù)具體情況制定相應(yīng)的控制策略。但值得重視的是，作為研發(fā)企業(yè)應(yīng)該將“質(zhì)量源于設(shè)計的理念”融入到藥品研發(fā)各階段的風(fēng)險管理，該理念是一種基于風(fēng)險分析基礎(chǔ)上的科學(xué)、全面的研發(fā)方法，是從藥品研究到實施工業(yè)化生產(chǎn)的精心設(shè)計[9]。通過將成本因素、安全因素、環(huán)保因素以及質(zhì)量控制的風(fēng)險管理點前移至藥品設(shè)計及研發(fā)階段，可消除因藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究等設(shè)計不合理而導(dǎo)致的后續(xù)風(fēng)險。通過系統(tǒng)運用這一理念，可有效保證產(chǎn)品質(zhì)量，規(guī)避研發(fā)各階段的安全、環(huán)境、市場、政策等風(fēng)險，以進(jìn)一步提高產(chǎn)品優(yōu)勢及市場競爭力。

4 結(jié)論

因研發(fā)風(fēng)險貫穿于整個研發(fā)周期且復(fù)雜多樣，各企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身的實際情況，在不同的研發(fā)階段采取不同的風(fēng)險控制策略，既要有各階段細(xì)節(jié)風(fēng)險量化管理，又要有研發(fā)大方向的整體把控，從而有效地控制或規(guī)避新藥研發(fā)風(fēng)險，以提高新藥研發(fā)的成功率及上市競爭力。