我國比較醫學研究的開創、發展及在現代醫學科學發展中的意義和作用

賀爭鳴， 李冠民， 榮瑞章， 李根平

(1. 中國食品藥品檢定研究院， 北京102629；2. 北京市實驗動物管理辦公室， 北京100195)

比較醫學(comparative medicine)是利用分子生物學、生物化學、細胞生物學、發育生物學、遺傳學、神經科學、免疫學等現代先進技術，通過在個體、器官、細胞和分子水平的系統性類比研究，揭示各種實驗對象與人類正常和疾病狀態之間的本質聯系，從而了解疾病發生的機制與規律，為尋找和驗證更加符合人類疾病研究和藥物研發等需要的實驗模型提供依據。比較醫學研究的根本目的就是探索人類生命的奧秘，以便更好控制人類疾病和衰老，延長人類壽命，增進人類健康[1]。

因此，比較醫學是現代醫學科學的一門重要前沿學科，是發展前景廣闊、應用潛力巨大、生命力極強的學科，是現代醫學賴以發展的基礎。正如諾貝爾獎獲得者G.D.Snell 博士說：“比較醫學是推動人類健康研究的焦點學科，比較醫學家將永遠站在生物醫學發展的基礎線上……”[2]。隨著生命科學、實驗醫學和臨床醫學的不斷發展，比較醫學研究的內涵及外延還將不斷擴展。

1 比較醫學在我國的起步

比較醫學是1980 年代初，首先在美國發展起來的一門新興邊緣學科。但是在美國許多著名的醫學院，如耶魯大學、麻省理工學院等都在醫學院內建有比較醫學系，開展比較醫學的研究。應中國政府邀請， 1980年和1981年美國馬里蘭大學醫學院比較醫學系主任兼該校實驗動物中心主任徐兆光教授訪問中國， 受到了副總理萬里、衛生部部長錢信忠、農業部部長何康、中國醫學科學院院長沈其震、中國農業科學院院長程紹迥、北京農業大學校長沈其益以及科技界不少知名學者的接見與會見。在華期間， 他與國內有關機構一起舉辦了高級研討班(1980 年， 友誼賓館)和高級講習班(1981 年，西苑賓館)， 促成了42位學員聯名提出加強我國實驗動物工作的建議， 并與國家科委、中國科學院共同提出有關我國實驗動物事業的中長期規劃。可以說由此啟動了中國實驗動物事業的現代化進程[2]。

隨后，我國著名實驗動物專家劉瑞三教授應邀由中國政府派出到該校以訪問學者和該校客座教授身份與徐兆光教授合作進行研究，課題之一就是組織編寫國際學壇缺門的《比較醫學》參考書。劉瑞三教授為此訪問了約翰霍浦金斯大學醫學院比較醫學系圖書館、美國東部醫學圖書館(馬里蘭大學醫學院圖書館)、美國國會圖書館、俄勒岡州立大學醫學院圖書館(波特蘭)和農學院圖書館(考瓦拉斯)、德克薩斯州立大學圖書館(魯伯克)、美國退伍軍人醫學研究中心(坦珀)， 并且隨同中國國家科委實驗動物考察團訪問過美國衛生署(NIH)的動物資源局和14個大學比較醫學系和研究所的動物中心， 并以“比較血吸蟲病學——血吸蟲病學與比較醫學”為題到4個大學做了巡回報告， 參加了約翰霍浦金斯大學比較醫學系為美軍化學戰中心開設的實驗動物科學講習班(巴爾的摩)及美國軍事醫學科學院的高級實驗動物科學講習班(佛里德雷克)和美國第一次艾滋病動物模型會議(華盛頓)， 廣泛收集資料和交流對比較醫學的看法。劉瑞三教授講： “盡管當時美國已有19個醫學院建立了比較醫學系， 但對這一學科的認識還是不足，還停留在樸素地從小動物模型直接推論到人的簡單推論法， 這確實令人憂慮。因為這種外插法推論(extrapolation)是科研工作之大忌，特別是用到醫學、藥學研究時是很危險的。人命關天， 非同兒戲， 社會責任推動我們繼續為比較醫學的學科建設呼吁， 又回到編一本書的課題來。”

為編撰《比較醫學》， 徐兆光教授和劉瑞三教授收集了大量文獻資料并匯集成冊，但發現遠遠不夠分量。即便如此，劉瑞三教授乃決定將資料帶回國內，并請上海實驗動物研究中心陳筱俠教授增補了一些材料， 以《比較醫學進展》[3]出版，由此引起科技界對這門學科的關注。由于各種原因，編寫《比較醫學》專著的工作暫停了下來，但是為我國科技界能夠了解該學科的重要性提供了基本素材，為后續工作的推進打下了堅實的基礎。

2 我國比較醫學研究的學科建立

2.1 編撰《比較醫學》的過程

為建設我國比較醫學學科，構建學術體系和知識體系，搭建比較醫學研究機構和研究團隊，開展比較醫學各個分支的研究，第四軍醫大學施新猷教授成為編撰《比較醫學》專著的積極倡導者、響應者和推動者。施教授認為：“隨著生命科學研究的深入開展，《比較醫學》的重要性越來越被大家公認，編寫一本系統、全面的《比較醫學》參考書，是適應實驗動物科學發展的需要，也是適應生命科學研究飛速發展的需要。”因此， 從1987 年起在《第四軍醫大學》學報先后刊出兩期《比較醫學》增刊，發表論文80 余篇，并先后編著出版了《醫學動物實驗方法》[4]、《人類疾病的動物模型》[5]、《醫用實驗動物學》[6]、《現代醫學實驗動物學》[7]等多部專著，為編著《比較醫學》打下了重要的基礎。

為不辜負老前輩的重托和國內同行及廣大讀者的期盼， 在原來編著書的基礎上， 由施新猷教授牽頭，組織專家提出了編寫《比較醫學》的提綱和各章節的主要內容， 在廣泛征求意見的基礎上，于2001 年11 月在上海召開了該書的審稿討論會， 最后定稿。

在參考了國內外大量有關文獻、圖書、資料的基礎上，通過三年的辛勤努力完成了《比較醫學》[2]的編寫，并于2003 年由陜西科學技術出版社出版。徐兆光教授和劉瑞三教授為本書作序。

2.2 《比較醫學》的基本構架與內容

本書分總論和各論兩大篇共30 章，近240 萬余字。總論篇包括：比較醫學緒論，比較醫學研究中實驗動物的特點及應用，比較醫學研究中的實驗動物選擇應用和影響因素，現代實驗動物(近交系、免疫缺陷、悉生、無菌、免疫基因系統等動物)與比較醫學，生物高新技術(動物基因組、轉基因與基因剔除、克隆、胚胎工程、生物芯片、組織工程、納米、IVC 等技術)與比較醫學，比較藥理學，比較毒理學，比較環境衛生學及中醫證型與比較醫學等9 章。各論包括： 比較免疫學、腫瘤學、神經與精神病學、心血管病學、血液病學、呼吸病學、消化病學、泌尿病學、生殖生理與畸胎學、內分泌病學、骨骼病學、口腔病學、五官病學、理化損傷病學、營養與代謝病學、病毒病學、細菌病學、寄生蟲病學、皮膚病學、遺傳病學和老年病學等21 章， 各章均從比較解剖組織、比較生理、比較生物化學、比較病理、自發性模型、誘發性模型、細胞株、特殊動物實驗技術等方面進行了詳盡的論述。

這本專著是我國第一部介紹比較醫學的巨著，它不僅為廣大學者奉獻了一本比較全面系統，具有科學性、先進性和實用性的比較醫學研究參考書和工具書，而且也為我國創建比較醫學學科奠定了基礎。劉瑞三教授和徐兆光教授是這樣評價的：“正如哲學指導社會科學一樣，比較醫學影響著整個實驗動物科學事業。僅有“動物模型”或“模式動物”的建立，如果不廣泛類比，就很難以推論為定論，也就是使動物實驗降低可靠性甚至失掉意義。這正是比較醫學強大生命力之所在。”

2.3 《比較醫學》的出版推動了我國比較醫學研究的起步與發展

《比較醫學》專著的出版對促進我國比較醫學研究起到了積極作用。我國諸多學者積極投入到這方面的研究， 推動比較醫學科學的建設。一些研究實力強、比較醫學研究開展早的實驗動物單位成立了比較醫學機構，如揚州大學成立了比較醫學中心，圍繞著人類疾病動物模型與比較醫學的研究等研究方向招收本科生和研究生。一些高校也開設了“比較醫學”選修課。為應用實驗動物對人類健康與疾病關系及其發生發展規律進行類比研究成果的交流搭建平臺， 2003 年《中國實驗動物學雜志》(1991 年創刊)更名為《中國比較醫學雜志》，該刊主編、中國實驗動物學會副理事長、秘書長方喜業教授為此寫了創刊詞， 施新猷教授撰寫了開篇之作-《比較醫學- 生命科學的重要前沿學科》[1]。2005 年第二期起《上海實驗動物科學》(1981 年創刊)更名為《實驗動物與比較醫學》，為此，劉瑞三主編發表了“撫前瞻后，大力發展我國比較醫學——寫于本刊更名之際”[8]，楊鎮編委發表了“如何開展外科比較醫學研究”[9]，后續又有顧玉東院士發表了“在動物實驗中解決臨床難題”[10]，顧為望教授等專家學者撰寫了“基因工程動物與現代比較醫學研究”[11]等系列文章。科技部、國家基金委等科技管理部門立項支持動物模型和比較醫學研究，利用動物模型探索人類疾病發生、發展過程的機理，以及疾病控制預防的有效技術措施，極大地推動了我國比較醫學研究的發展。

由此可見， 專著的出版、雜志的易名、比較醫學研究機構的建立、科研項目的設立與研究成果的突破， 以及后來許多學者在此領域的貢獻， 推動了我國比較醫學的研究， 開創了我國的比較醫學學科。

3 比較醫學研究在推動現代醫學科學發展中的意義和作用

3.1 意義

比較醫學是現代醫學賴以發展的基礎學科，發展比較醫學意義重要。其重要性表現在它不僅是生命科學研究的重要基礎學科，直接影響著生命科學諸多領域研究成果的確立和水平的高低，而且它也是生命科學的重要前沿學科，它的提高和發展會把生命科學許多領域的研究引入新的境地，將對整個生命科學研究發展起到極大的促進和推動作用。

基于基因編輯技術的應用和一些模式生物(如斑馬魚、果蠅等)而得到的人類疾病動物模型已經在人類重大疾病(包括新發和再現傳染病、腫瘤、心血管疾病、代謝性疾病、老年性疾病、神經性疾病及遺傳性疾病等)發病機制和病因學研究， 疾病早期診斷、預防和治療， 新藥研發， 以及生物與環境相互作用等方面的研究均起到了重要作用。反之，隨著人類疾病的深入研究和新技術的應用， 以及大量新發傳染病的流行帶來的壓力， 要求在建立具有不同特色的人類重大疾病動物模型的基礎上， 需要更加重視比較醫學分析， 闡述和解釋人類重大疾病模型的特色和優勢， 為揭示人類重大疾病的發病分子機制提供技術支撐和理論基礎。這些均顯示出比較醫學在推動現代醫學科學發展中的重要性[12]。

3.2 比較醫學在推動現代醫學科學發展中的主要研究內容

從比較醫學研究的對象和方法看，與實驗動物和動物實驗密切相關。實驗動物學的研究重點是實驗動物資源開發和質量標準化等，而動物實驗則是利用實驗動物作為研究載體，通過在特定條件下實施特定的處理，以獲得預期結果的過程，是進行科學研究必不可缺的方法和手段。但值得注意的是： 我們不能簡單把比較醫學看成是實驗動物或動物模型的應用； 或就是動物實驗或操作過程。隨著基因編輯技術的飛速發展，尤其是CRISPR 基因編輯技術的出現，利用動物建立相關疾病模型已成為科學家們對疾病機制和信號轉導的了解和新藥研發不可或缺的研究手段之一。雖然利用CRISPR 技術制備疾病動物模型取得了令人矚目的長足進步，利用這些疾病動物模型也極大推動了藥物研發等領域的相關研究，但從目前所制備的大部分動物模型看，僅具有研究目標的部分表型。制備的疾病模型從發病機制、發病過程與人類疾病的相似性，以及對發病各階段的人為控制方面，與研究的需要還有差距，往往在應用中出現誤導。

另外， 人類疾病往往是多基因復雜性疾病， 引起疾病發生具有主效基因和關聯基因， 因此， 要闡明疾病的本質，就需要探討哪些是主效基因？哪些是關聯基因？主效基因之間的關系，關聯基因之間的關系，以及主效基因與不同關聯基因之間的關系。因此，動物模型與人類疾病之間不是一對一的簡單對等關系，而是具有不同基因組合的一組(或一系列)動物模型。要獲得可靠的動物模型，就要開展比較醫學的深入研究，探討哪一種模型與所要研究的人類疾病更加切合，或由哪些動物模型形成一個集成組，適合某種人類疾病的研究(模型組學)。

加強動物模型表型性狀的精確測定和度量，探索表型與基因型的關聯機制，分析表型、基因型及其在環境變化中的響應，開展利用不同物種建立的同一種模型之間的評價研究； 動物模型與人類疾病和人類健康研究領域的比較醫學研究； 動物模型研究數據和臨床數據結果的系統比較研究等，由此建立在遺傳、免疫等多方面與人類高度近似的、能體現疾病發展進程的動物模型，這些均屬于比較醫學研究的重要內容。

3.3 比較醫學研究是推動現代醫學科學發展的基石和著力點

“轉化醫學”是醫學研究的一次革命，是把基礎醫學的成果快速轉化到臨床實踐中，為病人服務，為人類健康造福。因此，轉化醫學研究稱為轉化研究或轉化科學，是現代醫學研究的一個分支，已成為全球醫學研究的一個新的起點和著力點。“精準醫學”是現代醫學發展的必然，其作為醫學的未來是人類醫學的變革，長期目標是為實現多種疾病的治愈提供有價值的信息[13，14]。我國科技部于2016 年發布了國家重點研發計劃“精準醫學研究”等重點專項指南，提出以我國常見高發、危害重大的疾病及若干相對較多的罕見病為切入點開展研究。

不管將基礎研究與解決臨床實際問題結合起來，將基礎研究的成果轉化為臨床疾病預防、診斷和治療的“轉化醫學”，還是包括精準診斷和精準治療在內的“精準醫學”，要實現從實驗室到臨床研究的雙向轉化，還是實現讓患者獲得更為精確的診斷和有效的治療，均離不開比較醫學的基礎研究，且必須以通過比較醫學研究而獲得的成果為基礎，由此獲得理論支持和成熟的技術，進而用于臨床實踐[15]。

近年來，生命科學和生物技術是世界科技發展最為迅速的領域之一，并取得了一系列突破性進展。相信，隨著新技術和新學科的興起，作為生命科學研究的基礎學科，比較醫學研究將更加系統化和整體化，比較醫學研究成果的應用將對疾病發病機制以及治療的深入了解，對加快新藥研發和增強藥物使用的安全性等發揮重要的引領和驅動作用，也必將推動《“健康中國2030”規劃綱要》戰略目標的實現。