芒果苷改善代謝性疾病藥理作用研究進展

馬燕敏，劉夢揚，陳 倩，王 濤

（天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 301617）

芒果苷（mangiferin）又名芒果素、知母寧，是一種四羥基苯并吡酮碳苷。芒果苷在自然界中廣泛存在于漆樹科芒果（Mangifera indicaL.）、扁桃（Amygdalus communisL.）的葉、果實、樹皮；百合科植物知母（Anemarrhena asphodeloidesBge）；龍膽科植物東北龍膽（Gentiana manshuricaKitag.）、川西獐芽菜（Swertia mussotiiFranch.）等植物中，具有抗氧化[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和免疫調節[4]等藥理作用。本文對近年來芒果苷調控代謝性疾病的研究進展作一綜述。

1 芒果苷改善代謝性疾病藥理作用

1.1 芒果苷對糖尿病的調節作用 糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種慢性代謝疾病，由相對或絕對胰島素缺乏引起的高血糖導致。文獻研究顯示芒果苷具有降低血糖和增加胰島素敏感性作用。

在鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠模型中，芒果苷能夠明顯降低血糖水平，顯著減少血清中三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）的含量。提高肝臟中氧化應激標記物谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的水平，保護肝細胞免受氧化損傷。芒果苷（40 mg/kg）灌胃給藥30 d 后，大鼠血清中的尿素、尿酸和糖基化血紅蛋白的含量顯著降低，上調胰島素含量。研究表明，芒果苷能夠激活脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和脂肪醛脫氫酶（FALDH）的基因表達，抑制白色脂肪中活性氧（ROS）產生[5]。在體外構建脂肪組織缺氧所誘導的胰島素抵抗和炎癥細胞模型中，芒果苷可以明顯抑制缺氧條件下3T3-L1 細胞中的炎癥因子核因子-κB（NF-κB）、白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達，下調缺氧誘導因子（HIF-1α）的蛋白表達，促進缺氧條件下細胞對葡萄糖的吸收，改善脂肪細胞中的胰島素抵抗和損傷情況[6]。

糖尿病的發病機制與β 細胞功能障礙和細胞凋亡增加有關[7]。以30，90 mg/kg 劑量芒果苷對胰腺部分切除的C57BL/6J 小鼠灌胃給藥14 d，與對照組相比，給藥組小鼠血糖水平明顯降低，糖耐量增加，血清胰島素水平升高。同時，芒果苷能夠促進胰島再生和β 細胞增殖，抑制β 細胞凋亡。作用機制研究表明，芒果苷是通過上調細胞周期蛋白基因（CyclinD1、CyclinD2），胰島再生相關基因（Pdx-1、Foxo-1 和ngn3）以及葡萄糖代謝相關基因（Glut-2、Gck）的表達來調節胰島β 細胞的增殖和胰島再生[8]。

1.2 芒果苷對糖尿病腎病的調節作用 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN ）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，是終末期腎?。‥nd-stage kidney disease，ESRD）的主要病因。在STZ 誘導的糖尿病大鼠模型中，芒果苷（12.5，25，50 mg/kg）灌胃給藥12 周后，可以明顯降低大鼠尿蛋白、尿素氮和肌酐的水平，抑制腎小球系膜基質擴張，同時顯著增強腎小球過濾必需蛋白（Nephrin）和自噬蛋白（LC3II）的表達，降低自噬蛋白（p62）的表達，保護腎臟足細胞的結構和功能。作用機制上，芒果苷可以通過激活AMPK-mTORULK1 信號通路增強自噬，保護足細胞功能，阻止DN的進一步發展[9]。芒果苷（50 mg/kg）灌胃給藥16 周后可以明顯改善小鼠的腎損傷。抑制腎臟系膜細胞Nox4 和Caspase3 的表達，并降低己糖激酶II 從線粒體膜上分離，減少ROS 的產生，從而抑制線粒體依賴性細胞凋亡[10]。

1.3 芒果苷對非酒精性脂肪肝的調節作用 非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由肝臟中脂肪過度蓄積導致的慢性肝病，多由肝臟中脂肪過度蓄積導致。肝臟脂肪的異常積累可能誘發成肝炎，進一步發展為纖維化和肝硬化，甚至肝癌。

在果糖誘導的代謝綜合征大鼠模型中，芒果苷給藥7 周能明顯改善葡萄糖耐量。與對照組相比，芒果苷給藥組能夠降低血漿非酯化脂肪酸（NEFA）濃度和脂肪組織胰島素抵抗指數，減少腓腸肌中TG 積累。同時，芒果苷通過調節肌膜和細胞內脂肪酸轉移酶（CD36）在骨骼肌中的重新分布來減輕胰島素抵抗[11]。Xing 等[12]發現給藥芒果苷能夠抑制肝臟二?；视王；D移酶（DGAT-2）的基因表達，降低肝臟質量和肝臟中TG 和TC 水平，抑制肝臟中的脂質過度積累。

在高脂誘導的KK-Ay 小鼠肝臟脂質代謝紊亂的模型中，灌胃給不同劑量的芒果苷（100，200 mg/kg）4周。結果發現，血清中TG、TC 和游離脂肪酸（FFA）含量均低于對照組。芒果苷能夠降低腹部白色脂肪的積累，增加肩胛骨棕色脂肪的比例。此外，芒果苷給藥組小鼠肝勻漿中的TG、TC 和FFA 含量也明顯降低，肝臟中脂滴蓄積和空泡化等病理情況均有所減輕。分子機制上，芒果苷及其代謝產物Norathyriol 通過調控SIRT-1/LKB1/AMPK 信號通路改善肝臟脂代謝。芒果苷及其代謝產物能夠顯著抑制固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）和脂肪酸合成酶（FAS）基因的表達，并促進乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）的磷酸化從而抑制脂質的合成；同時通過激活脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）和肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1（CPT-1α）促進脂肪的水解和線粒體氧化[13]。

Wang 等[14]用高脂食物喂養昆明小鼠構建非酒精性脂肪肝模型，腹腔注射芒果苷（15，30，60 mg/kg）持續給藥12周，結果顯示芒果苷能夠控制小鼠體質量，降低血漿和肝臟中TC 和TG 的水平。研究表明，芒果苷通過抑制NF-κB 和c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路的活性，降低炎癥反應，同時激活AMPK/mTOR信號通路促進細胞自噬，并通過調節胰島素受體底物（IRS）/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路，進而改善糖脂代謝。在油酸誘導的HepG2脂質蓄積模型中，芒果苷能有效地促進細胞中AMPKα和其下游靶蛋白ACC 的磷酸化水平并激活CPT1-α，從而抑制脂質合成積累，促進氧化分解；此外，芒果苷還能通過降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPCK）和酶葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因表達，抑制葡萄糖生成，進一步改善肝臟的糖脂代謝狀況，抑制肝臟脂質的異常積累[15]。

1.4 芒果苷對高尿酸血癥的調節作用 高尿酸血癥（Hyperuricemia）是一種嘌呤生物合成代謝增加、尿酸產生過多或者尿酸排泄不良而引起的疾病。芒果苷具有抑制尿酸產生和促進尿酸排泄的雙重作用。

Yang 等[16]通過腹腔注射尿酸誘導構建小鼠高尿酸模型，結果顯示灌胃給藥芒果苷5 天能夠顯著降低血清中尿酸水平。在氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥大鼠模型中，芒果苷也能夠降低血清中尿酸水平，促進腎臟尿酸的排泄。其作用機制與腎臟中尿酸鹽重吸收相關轉運蛋白有關，芒果苷能降低尿酸鹽陰離子轉運蛋白1（URAT1）、葡萄糖轉運蛋白9（GLUT9）和有機陰離子轉運蛋白10（OAT10）的基因表達水平。芒果苷能促進血中一氧化氮（NO）的釋放，降低血液中C反應蛋白（CRP）的水平，下調高尿酸血癥大鼠主動脈中內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、CRP、細胞間黏附分子-1 （ICAM-1）的蛋白表達，從而改善內皮功能，減輕高尿酸血癥引起的高血壓。同時采用人臍靜脈內皮細胞（HUVECS）給予芒果苷進行體外研究也得到相似的結果[17]。

最近研究發現，芒果苷苷元衍生物J99745 具有抑制黃嘌呤氧化酶的作用。灌胃給予高尿酸模型小鼠J997457 天，結果顯示，與對照組相比，給藥組血清尿酸、丙二醛（MDA）和尿素氮（BUN）含量均顯著降低，尿酸排泄明顯增強。此外，J99745 能夠顯著緩解模型小鼠的腎損傷，腎組織空泡化、細胞排列不規則和腎小管擴張等病理改變明顯減少。同時該衍生物顯著下調腎臟URAT1 表達，進一步減少對尿酸的重吸收[18]。

1.5 芒果苷對心臟血管疾病的調節作用 心血管疾病（cardiovascular diseases）是由循環系統障礙而引起的疾病，一般包括動脈粥樣硬化、冠心病等。近年來其發病率不斷上升，預計到2030年，將有近2 360 萬人死于心血管疾病[19]。研究表明芒果苷可通過抗炎、抗氧化和抑制細胞凋亡來保護心臟，并通過改善血管內皮細胞功能來保護動脈血管。

在缺血再灌注誘導的心肌損傷大鼠模型中，給予芒果苷28天后能顯著改善心臟功能，恢復抗氧化狀態，減少炎癥和心肌細胞凋亡，維持心肌結構。芒果苷能抑制AGE-Rage 軸，促進JNK 和p38 的激活，增加心肌細胞外調節激酶1/2（ERK1/2）的表達水平[20]。此外，芒果苷還對阿霉素引起的心肌毒性也有一定的改善作用[21-22]。通過下調促凋亡基因caspase-9 和caspase-12和促炎因子TNF-α 的表達，上調鈣調蛋白SERCA2a的基因表達，使細胞質鈣水平下降，線粒體鈣水平上升，從而通過維持心肌細胞鈣水平正常化來抑制心臟的炎癥反應和細胞凋亡[23]。Jun 等[24]研究顯示芒果苷還能夠降低心肌酶（CK-MB，LDH）和炎癥因子（TNF-α，IL-1β）的水平，抑制NF-κB 的表達，減少大鼠AGE的產生和RAGE 的基因表達。

在高脂飲食誘導的 C57BL / 6J 小鼠中，芒果苷喂養小鼠12 周可減弱血管內皮細胞損傷導致的平滑肌細胞異常增殖，抑制血管壁增厚，并降低血漿中TG、TC 和LDL-C 以及相關炎癥因子的含量。用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導的HUVECs 進行研究發現，芒果苷可以通過激活PTEN/Akt/eNOS 信號通路，降低LDH 水平，增加NO 釋放和eNOS 活性，并減少細胞內ROS 的產生，從而減輕血管損傷[25]。Junna 等[26]體外研究結果顯示，芒果苷還能抑制內皮細胞中TXNIP/NLRP3 炎性小體的激活和內皮素-1（ET-1）的分泌，并增加NO 的產生，進而改善內皮穩態，保護內皮功能。

2 小結

芒果苷來源廣泛，對肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等代謝相關疾病表現出良好的藥理活性。然而，由于芒果苷水溶性差，生物利用度低等特點，限制了在臨床上進一步的發展和應用。目前關于芒果苷的研究顯示，其衍生物改造，及其代謝活性產物可能是芒果苷藥理機制研究和臨床應用的重要方向。相信隨著對芒果苷改善代謝性疾病研究的不斷深入，相關分子機制的進一步揭示，芒果苷將廣泛的用于代謝相關疾病的臨床治療。