中藥對冠心病的治療作用及其機制探究

劉金龍，張永和

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

近年來，城市人群中冠心病的發(fā)病人數(shù)和住院人數(shù)已升至內(nèi)科疾病的首位[1]。藥物治療目前仍然是冠心病預防和治療的重要手段之一。研究中藥對冠心病的作用機制，能夠更好的為藥理研究提供參考，也可以為臨床對冠心病的治療以及藥物的開發(fā)提供新思路。現(xiàn)將中藥治療冠心病脂質(zhì)過氧化、缺血再灌注損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)和雌激素作用機制綜述如下。

1 “胸痹”的含義

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺氧、缺血或壞死而導致的心臟病，常被稱為“冠心病”。“冠心病”在中醫(yī)學稱之為“胸痹”。“胸痹”最早出現(xiàn)在《靈樞·本臟》：“肺大則多飲，善病胸痹、喉痹、 逆氣”，將飲邪痹阻胸中作為胸痹的主要病機。《靈樞·五邪》指出：“邪在心，則病心痛”。張仲景《金匱要略》曰：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關(guān)上小緊數(shù)， 胸痹不得臥”。 冠心病的發(fā)病機制主要包括脂質(zhì)浸潤學說、內(nèi)皮損傷反應(yīng)學說、血栓形成和血小板聚集學說。胸痹是一種比較常見的病癥，臨床癥狀表現(xiàn)為胸部刺痛，絞痛，夜間時甚至心痛，腰痛，或肩部疼痛，伴有胸悶，長期不愈，因憤怒和疲勞加劇。臨床上治療冠心病使用較多的是西藥治療，治療效果并不理想。中藥及其制劑在治療穩(wěn)定型冠心病方面，具有適應(yīng)范圍廣，不良反應(yīng)少，適合長期用藥等明顯優(yōu)勢。

2 病因病機

2.1 脂質(zhì)過氧化 研究顯示，動脈粥樣硬化形成與脂質(zhì)過氧化和氧自由基密切相關(guān)。正常情況下身體具有抗氧化作用的物質(zhì)和可以清除自由基大量的酶，可以保護身體免受自由基的破壞[2]。當身體產(chǎn)生的自由基超過身體移除的能力時，就會影響身體造成損傷。研究[3]發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可降低動脈粥樣斑塊中脂質(zhì)的含量，抑制CD40和MMP-9 在動脈中敲除載脂蛋白E 的表達[4]。三七總皂苷能使心肌耗氧量降低，對心肌細胞缺氧損傷，可以保持氧自由基清除劑超氧化物歧化酶活性，使膜的氧自由基脂質(zhì)效應(yīng)產(chǎn)生的丙二醛降低，從而減少氧自由基損害心肌細胞[5]，還能使細胞內(nèi)活性氧受到抑制，保護大鼠心肌細胞的凋亡[6]。陳曉光等[7]研究顯示，抑制自由基、抗氧化可能使鹿茸多肽降低心肌缺血損傷后大鼠心肌梗死面積，能明顯降低S-T 段抬高，降低血清肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性，實現(xiàn)鹿茸多肽對大鼠心肌缺血損傷的保護作用。魏夢濤等[8]研究顯示，紫草素可以抑制脂質(zhì)過氧化和清除自由基活性，其活性和藥物濃度呈正相關(guān)。眾多的研究證明，中藥對脂質(zhì)過氧化和氧自由基影響效果顯著。

2.2 缺血再灌注損傷 臨床中發(fā)現(xiàn)很多患者在恢復血液灌注后，其器官和組織的功能未得到恢復，造成更嚴重的損傷，包括出現(xiàn)嚴重的心室功能低下、心律失常、原有的梗死面積擴大等表現(xiàn)。張利萍等[9]研究表明，白藜蘆醇能降低大鼠缺血再灌注后心肌細胞凋亡的增加，降低心肌中Bax 蛋白的表達，增加Bcl-2 蛋白和Bcl-2/Bax 比值的表達。王嵐等[10]研究發(fā)現(xiàn)，丹參毛狀根可以減少心律失常的發(fā)生率，增加冠狀動脈血流量，減少持續(xù)時間和恢復時間，增大超氧化物歧化酶活性，降低乳酸脫氫酶、丙二醛的釋放，對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷有較好的保護作用，與丹參保護作用無特別明顯差別[11]。郭春宏等[12]研究顯示，薯蕷皂苷可能參與抗血小板活化和抗自由基的分子機制達到抗心肌缺血再灌損傷的作用[13]。王皓等[14]研究顯示，鹿茸醇提物可能通過影響心肌組織中NO 及CGRP 含量，在心肌缺血損傷后期具有保護損傷心肌作用。袁杰[15]研究顯示，頭頂一顆珠能明顯提高血液中SOD 和GSH-Px 活性，降低MDA 的含量，提高缺血-再灌注損傷后的左心功能。熊光宗等[16]研究顯示，銀杏葉提取物可能增加心肌組織apelin mRNA的表達，提高apelin 水平，抗大鼠心肌缺血損傷。曾靖等[17]研究顯示，3’-大豆苷元磺酸鈉可通過增強心肌收縮力，擴張冠脈，減少ANG Ⅱ的釋放，增加NO、ANP 的合成，起到保護離體心臟缺血再灌注損傷作用。常超等[18]研究粉防己堿對缺血再灌注損傷大鼠心肌細胞凋亡及Bcl-2/Bax 蛋白表達的影響，結(jié)果顯示與缺血再灌模型組對比，粉防己組可明顯降低血清肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）值，減少心肌梗死范圍，這種保護作用機制可能與減少心肌細胞凋亡，Bax 表達下降，心肌Bcl-2 表達，增加Bcl-2/Bax 值顯著升高有關(guān)。以上研究表明，在抗缺血再灌注損傷機制中，中藥的作用是非常重要的，具有減輕心室功能低下、心律失常、原有的梗死面積擴大等作用。

2.3 鈣超載 鈣在維持細胞正常功能和結(jié)構(gòu)方面起著重要的作用。在正常生理條件下，為了使細胞的鈣含量保持在低水平，細胞會通過一系列的運輸機制維持著這個巨大的濃度梯度。鈣超載是在缺血缺氧條件下，導致心肌細胞損傷后胞漿內(nèi)鈣離子濃度很大程度升高。正常情況下，肌漿網(wǎng)和線粒體內(nèi)儲存心肌細胞內(nèi)鈣離子和靜息狀態(tài)胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度是很低的[19]。鈣超載對于冠心病的影響在于當線粒體中的鈣離子超過其轉(zhuǎn)運限制時，會誘導線粒體鈣超載，從而引發(fā)線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)化孔的開啟。mPTP 的開放導致呼吸鏈解偶聯(lián)、線粒體膜電位衰竭、細胞色素C 和其他凋亡因子釋放、ATP 衰竭，這些變化因素最終導致心肌細胞死亡[20]。通過中藥來調(diào)節(jié)鈣離子通路可以減輕對心肌造成的損傷。郭曉綱等[21]采用膜片鉗技術(shù)觀察葛根素對鼠心肌細胞L 型鈣通道的影響，發(fā)現(xiàn)葛根素對心肌細胞L 型鈣通道具有時間依賴性的阻斷作用，葛根素可以使心肌L 型鈣通道受到抑制，這可能是葛根素抗心律失常、缺氧和缺血的離子機制之一。孫宏麗等[22]研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以達到抗冠心病的作用，由于氧化苦參堿能抑制大鼠心肌細胞膜上L 型Ca2+通道蛋白RNA 的表達，從而降低外鈣內(nèi)流，達到Ca2+濃度降低目的，在實驗上應(yīng)用RT-PCR 檢測心肌缺血大鼠心肌L 型Ca2+通道的蛋白RNA 表達水平。孟丹等[23]首先制作鈣超載模型，方法是通過異丙腎上腺素來誘導大鼠完成，其次培養(yǎng)黃芪總皂苷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷可以使異丙腎上腺素誘導的鈣超載受到抑制。黃芪又是益氣類中藥，能減少慢性炎癥細胞的浸潤，改善血管環(huán)境，使白細胞介素-6，血清腫瘤壞死因子α和白細胞介素1-β 水平顯著降低[24]。黃芪成分黃酮、黃芪氨基酸、皂苷可以提高抗低氧能力，改善心臟功能，擴張冠狀動脈，防止脂質(zhì)過氧化作用，作用于Na+—K+—ATP 酶增加心肌收縮力，降低血液黏度，并具有較強的清除自由基能力，限制了氧自由基對心肌細胞的損傷和細胞結(jié)構(gòu)的破壞[25]。因此在以鈣超載為主導的冠心病發(fā)病過程中，中藥對鈣超載的治療發(fā)揮著顯著療效，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.4 炎癥反應(yīng) 冠心病與炎癥之間的關(guān)系在醫(yī)學界越來越受到關(guān)注。在研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。在缺血再灌注損傷早期，體內(nèi)會產(chǎn)生大量誘發(fā)炎癥的因子，這些大量的炎癥因子聚集在一起。炎癥反應(yīng)參與了繼發(fā)冠狀動脈痙攣，不穩(wěn)定性斑塊形成、斑塊破裂及血栓形成等病理過程，激活的炎性細胞在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要作用。中性粒細胞可與內(nèi)皮細胞結(jié)合在黏附因子上，釋放出許多具有趨化性的炎癥介質(zhì)，促進血管通透性增加，誘導細胞黏附分子和血管細胞黏附分子表達，引起血管功能障礙和組織損傷。很多中藥能抑制黏附分子的表達，減少中性粒細胞的聚集[26]。黃芪甲苷抑制細胞凋亡通過降低Toll樣受體4（TLR4）和核因子-κB（NF-κB），黃芪總苷減輕MIR 通過減少炎性細胞因子這種途徑[27]。抑制炎癥反應(yīng)、抑制HMGB1 表達和抑制缺血再灌注所致活性氧（ROS）增加可能是丹參酮ⅡA 對心肌缺血再灌注損傷保護作用的因素[28]。李樹仁等[29]研究結(jié)果顯示，腦心通膠囊主要成分有水蛭、丹參、全蝎、紅花、地龍、黃芪、當歸等 16 味中藥。在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上口服腦心通膠囊 12 個月，明顯使冠脈臨界病變冠心病患者血清TNF-α、IL-6、MMP-9 及 hs-CRP 水平降低，提示長期口服腦心通膠囊具有減輕炎癥反應(yīng)的作用。以上研究發(fā)現(xiàn)，許多中藥對冠心病具有較好的保護作用，可以減輕心肌缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)。

2.5 雌激素 許多中藥提取物中的雌激素能將冠心病的發(fā)病率降低，主要是影響冠心病的病理生理過程和預后。雌激素預防冠心病的發(fā)生可以通過抑制炎癥、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及保護血管內(nèi)膜等方面。已經(jīng)有較多證據(jù)顯示，雌激素可以實現(xiàn)減輕心臟缺血性損傷，改善心臟功能的作用。雌激素可促進內(nèi)皮祖細胞的動員、增殖、歸巢、分化并降低其凋亡,使內(nèi)皮修復和血管新生提高[30]。人參皂苷Rg1 就是其中的一種，它可以通過增加Bcl-xL 值，降低Caspase-3 水平，抑制心肌細胞凋亡，而且人參皂苷R1 可以經(jīng)過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號通路，激活雌激素受體，抑制心肌細胞凋亡。中藥在藥用上具有悠久的歷史，與西藥相比中藥的不良反應(yīng)較少，在具有雌激素樣作用的同時，清熱藥、活血化瘀藥和補益藥中含有許多植物雌激素（phytoestrogen，PE），因此以雌激素異常為主導的冠心病發(fā)生機制中，中藥可調(diào)節(jié)雌激素水平，可通過活化某些通路從而改善冠心病臨床癥狀。

3 小結(jié)

具有治療冠心病的中藥涉及到鹿茸多肽、荷葉黃酮、天麻素、柿葉黃酮、竹葉總黃酮、燈盞花素、白藜蘆醇苷、烏天麻、乙酰丹參素、山楂葉原花青素、蕨麻正丁醇提取部位、丹酚酸B、茶黃素、杭白菊乙酸乙酯提取物、西紅花酸和西紅花苷、葛根素、紅豆杉多糖、丹參毛狀根、三七總皂苷、羥基紅花黃色素、蕨麻乙醇提取物、紅景天苷、丹參素、紅景天苷衍生物、拳參正丁醇提取物、蒺藜皂苷、參麥皂苷、白藜蘆醇苷等50 多種藥物及有效成分。名老中醫(yī)治療冠心病使用頻率最高的前10 味藥是當歸、瓜蔞、丹參、川芎、茯苓、半夏、黃芪、人參、薤白和麥冬；聚類分析總結(jié)出名老中醫(yī)常用藥對16 個，3 味藥物組合體7 個，多味藥物組合體5 個[31]。

經(jīng)過諸多實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥對于冠心病治療是有效的，許多中藥的治療機制是相輔相成、相互作用的。它們不獨立于任何一種機制，并干涉疾病的許多方面。同時，中藥的有效成分可以抗冠心病作用的研究也存在一些不足，如缺乏一致性。本文對中藥治療冠心病的脂質(zhì)過氧化、缺血再灌注損傷、鈣超載、炎癥反應(yīng)、雌激素等作用機制進行了探討與總結(jié)。希望有助于臨床對冠心病更加深入的了解，根據(jù)患者出現(xiàn)的不同損傷癥狀，設(shè)計合理的治療方案，采取有效專一性的治療手段，有效減輕患者冠心病的發(fā)生。

隨著中藥治療冠心病機制研究的深入，不斷的發(fā)現(xiàn)新的認識、新的理論、新的研究進展，開始出現(xiàn)了許多新的治療方法，包括干細胞治療、內(nèi)源性物質(zhì)類似物、基因治療等治療理念。相信在醫(yī)學工作者的堅持不懈努力下，會發(fā)現(xiàn)更多對冠心病預防及治療作用的中藥，研究出更加有效的藥物或治療手段，顯著減輕冠心病臨床癥狀，降低心血管疾病的病死率。