黃體期促排卵中自然妊娠的個案報道及文獻回顧

崔媛媛，宋革，譚穎，馬從順，詹雪君

(廣東省計劃生育科學技術研究所 廣東省計劃生育專科醫院生殖科 國家衛生健康委員會男性生殖與遺傳重點實驗室，廣州 510600)

黃體期促排卵利用高水平孕激素對促黃體生成素(LH)的抑制作用，促性腺激素(Gn)促進多卵泡發育，結合玻璃化冷凍技術，將所獲得的胚胎凍存，用以凍融周期移植。因其有效抑制LH峰，降低藥費，減少卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生，是輔助生殖技術中較為常用的非傳統促排卵方案[1]。在黃體期促排卵方案中，促排12 d后開始添加安宮黃體酮，目的在于抑制因黃體萎縮孕酮降低而引起的促黃體生成素(LH)升高，并推遲月經期，避免取卵日陰道出血。在我們的臨床應用中，黃體期促排卵對于卵巢功能減退患者，可縮短助孕時間，幫助患者盡快累積一定數量的優質胚胎。但在此過程中有自然妊娠可能，臨床少見，未及時發現及不恰當的用藥可能影響繼續妊娠，對患者造成損失。本文回顧性分析2018年4月在廣東省計劃生育專科醫院收治的1例不孕患者黃體期促排卵過程中自然妊娠的臨床病例，并結合文獻復習。

一、病例資料

1.一般資料：患者女，37歲，因“同居未避孕未孕3年”于2018年初就診廣東省計劃生育專科醫院。男方精液檢查多次均為正常精液參數。女方為原發不孕，月經周期20～28 d，持續7 d，量中，輕度痛經。輸卵管造影(HSG)：左側輸卵管峽部梗阻，右側輸卵管通暢。2016年12月在外院行腹腔鏡下輸卵管整形術+雙側卵巢巧克力囊腫剝除術+盆腔粘連松解術+宮腔鏡檢+診刮術，術中行美蘭通液，見雙側輸卵管通暢，術后診斷為“雙側卵巢巧克力囊腫；盆腔子宮內膜異位癥IV期；盆腔炎性疾病后遺癥；原發性不孕癥”。術后外院促排卵治療半年仍未孕。以“子宮內膜異位癥IV期、輸卵管整形術后1年未孕”為指征，擬行IVF-ET助孕治療。2018年3月查基礎性激素FSH 14.24 U/L、AMH 0.65 ng/ml，基礎竇卵泡(AFC)5～6個，診斷：原發性不孕癥；雙側卵巢巧克力囊腫(剝除術后)；盆腔子宮內膜異位癥IV期；雙側輸卵管整形術后；盆腔炎性疾病后遺癥；卵巢低反應(POR)。患者夫妻雙方染色體正常，梅毒艾滋、乙肝丙肝、肝腎功能未見異常，女方優生四項及甲狀腺功能均正常。

2.促排卵情況：患者基礎FSH>10 U/L，予月經周期第3天起服用屈羅酮炔雌醇(優思明，拜爾，德國)1片/d，共21 d預處理。停藥后月經第2天B超監測：右側竇卵泡9 mm，其余3～4 mm，共3個；左側竇卵泡3～4 mm，共3個；內膜4.8 mm。查性激素FSH 4.5 U/L、LH 1.4 U/L、E2204 pmol/L。卵泡大小不均，擬行黃體期促排卵。月經周期第12天起監測卵泡生長，右側優勢卵泡13 mm；月經周期第14天，優勢卵泡18 mm；月經周期第15天，優勢卵泡塌陷；月經周期第17天，超聲示左側竇卵泡3～4 mm共2個，右側竇卵泡4～5 mm共2個，右側卵巢內黃體13 mm，當日查性激素LH 3.34 U/L、E2296 pmol/L、P 24.3 nmol/L，予來曲唑(浙江海正藥業)2.5 mg+尿促卵泡素(麗申寶，珠海麗珠制藥)150 U+尿促性素(寧波人健藥業)225 U促排卵。促排卵過程中未定期監測孕酮水平。促排卵第11天超聲示左側卵泡17 mm、14 mm、9 mm，右側卵泡16 mm，子宮內膜10 mm，當日查性激素LH 0.09 U/L、E2921 pmol/L、P 84.69 nmol/L。促排卵過程中未添加孕激素類藥物，但孕酮在排卵后第13天處于異常高水平，遂當日查血?-HCG 82.63 U/L，追問病史，患者監測排卵過程中有一次性生活。

3.治療：確認妊娠當日起予地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)30 mg/d+戊酸雌二醇(補佳樂，拜爾，德國)4 mg/d黃體支持，4 d后復查?-HCG 798.3 U/L，2周后陰道B超檢查，示“宮內單活胎，約6+周”。患者孕早期無腹痛及陰道流血等，繼續黃體支持至孕10周。當地醫院規律產檢，孕12周B超示“宮內單活胎，約孕12+周，NT 1.5 mm”。患者孕17周無明顯誘因出現少量陰道流血，色暗紅，外院B超示“宮內單胎，雙頂徑29 mm，股骨長17 mm，羊水最大暗區40 mm，約孕15周，未見胎心搏動，胎兒頭部、頸部、胸部、腹部、脊柱未見異常”，遂在當地醫院行藥物流產，自訴排出胎兒外觀正常。患者未行無創產前診斷，胚胎停育后未查胎兒染色體。

二、討論

隨著生活節奏的加快，環境污染日益嚴重，不孕癥的發病率增高；加之我國開放二胎的政策，婚育觀念改變，高齡等卵巢低反應的比例逐漸增高，這部分人群的助孕治療，成為近期輔助生殖及生殖內分泌的熱點和難點問題。

薈萃分析顯示，對于POR患者拮抗劑及激動劑長方案的臨床妊娠率無統計學差異[2]。因拮抗劑方案治療時間短、Gn用量少等優勢，被作為POR患者主要促排卵方案。因卵泡儲備功能降低，卵泡募集及優勢化的時間提早，在采用拮抗劑方案中，POR患者常常需要口服避孕藥(OC)或雌孕激素[3]預處理，以提高卵泡的均一性，降低FSH水平，改善卵巢對促排卵藥物的反應性。文獻證實，口服避孕藥(OC)預處理對妊娠結局有不利影響[4]，故大部分學者建議在OC停藥后5 d后開始促排，避開窗口期。臨床操作中，我們發現，大部分患者在停藥1～3 d后月經來潮，停藥5 d后，卵泡大小均一度下降，不能達到預處理的預期目標。黃體期促排卵可能更符合此類患者卵泡募集窗口期[5]，提高獲卵數。如本病例中，患者基礎竇卵泡數4～6個、AMH 0.65 ng/ml，并且有卵巢手術病史，符合博洛尼亞POR的診斷標準。進入IVF治療周期，患者在OC預處理后，雖然FSH水平下降，但卵泡大小不均，故而考慮排卵后行黃體期促排卵。

根據文獻報道，安宮黃體酮為黃體期促排卵過程中最常見的高效孕激素類藥物，其與孕激素受體結合能力比孕酮高，抑制LH作用較強，藥物價格低廉[6]。但安宮黃體酮具有弱雄激素作用，孕期長期用藥會導致女胎男性化，因此不用于妊娠黃體支持及保胎治療[7]。本中心在以往的黃體期促排卵方案中，常規應用安宮黃體酮，該患者如果未發現意外妊娠，會添加安宮黃體酮，并將繼續接受取卵治療，可能對患者宮內胚胎發育產生不利影響。隨著高孕激素下促排卵方案(PPOS)的廣泛應用，有學者發現地屈孕酮[8]與安琪坦[9]均能有效抑制LH峰，可用于PPOS方案。這兩種藥物同時適用于妊娠后黃體支持，并且服用后不影響血清孕酮水平，更有利于觀察孕酮水平的變化情況。故而，在出現黃體期促排卵意外妊娠病人后，我中心將地屈孕酮作為黃體期促排卵的常規用藥，并在促排卵過程中定期監測孕酮水平，以及時發現妊娠。

來曲唑(LE)為芳香化酶抑制劑，通過降低雌激素水平，促進下丘腦垂體軸促性腺激素的分泌，達到促排卵的目的。2013年美國內分泌協會將其作為誘導排卵的可選藥物[10]。在動物實驗中，孕前長期大量使用來曲唑可降低親代的生育能力，致畸敏感期用藥對動物有致畸作用[11]。目前尚未確定孕前服用對人類胎兒的致畸風險。Albrecht等[12]比較狒狒在妊娠5～69 d聯合LE+E2，相較于單用LE組，未發現早期流產現象，認為E2對妊娠維持有重要作用。考慮來曲唑抑制芳香化酶活性，本例患者在確認妊娠后立即給予雌/孕激素補充治療，孕早期未發現先兆流產癥狀。患者高齡，妊娠后在當地醫院定期產檢，因當地未開展無創產前診斷，故而計劃在孕中期行羊水穿刺，但在孕15周發生胚胎停育，2周后行藥物流產，很遺憾未行絨毛染色體檢查，無法確定胚胎停育是否與染色體異常有關。該患者排卵后第3～11天服用來曲唑，為胚胎種植期，發生晚期自然流產是否與黃體期服用來曲唑有關尚需進一步研究。

回顧病史，本文中患者不孕病史3年，經腹腔鏡下輸卵管整形術+巧克力囊腫剝除術+盆腔粘連松解術，術后促排卵治療半年仍未能成功受孕。然而，在黃體期促排卵周期，一次不經意的性生活后卻自然妊娠。因此，在不孕癥的診療過程中應考慮心理因素，在治療生理疾病的同時給患者更多的心理疏導。

總之，本文介紹了一例在少見的黃體期促排卵過程中自然妊娠病例，提示在黃體期促排卵過程中監測孕激素對發現意外妊娠具有積極意義。同時，建議在黃體期促排卵過程中，采用對妊娠更加安全的藥物，以避免對早期胎兒發育及繼續妊娠造成影響。