子宮內膜癌三陰特性的臨床進展

張雨雪 酈光曉

（浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院婦產科 浙江 杭州 310000）

子宮內膜癌占女性生殖系統惡性腫瘤比為20 ～30%，屬于女性生殖系統三大惡性腫瘤之一[1]。對于發展中國家、發達國家來說，子宮內膜癌患者5 年生存率分別是75%、82%，且發達國家與發展中國家在病死率上存在一定差異。子宮內膜癌不僅僅給患者的帶來了痛苦，同時也使各國經濟投入增加，因此對該疾病予以正確認識，建議有效治療方案刻不容緩，以提高患者的生存率，降低病死率。三陰子宮內膜癌表現為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor2，Her-2）均表達缺失的子宮內膜癌，目前引起了廣泛的重視。本文就相關的研究進展綜述如下。

1.子宮內膜癌類型

按照臨床特征、組織病理學特征、內分泌學特征可將子宮內膜癌分成子宮內膜樣、非子宮內膜樣兩種類型的子宮內膜癌[2]。這兩種類型的子宮內膜癌在生物學行為上存在差異，同時在形態學存在差異，主要以遺傳改變為主要表現，這一變異對信號通路、基因產生不同影響[3]。

Ⅰ型為雌激素依賴型,包括腺癌，生長緩慢，預后較好，來源于子宮內膜無異型性增生，絕經前后均有發生。最常見的I 型突變包括PTEN、KRAS 和微衛星不穩定性。Ⅱ型為非雌激素依賴型，包括漿膜性、粘液性、透明細胞癌，預后不良、遠處轉移風險高、浸潤子宮深基層甚至漿膜層，來源于萎縮子宮內膜的漿膜，通常在絕經后出現。最常見的Ⅱ型突變包括TP53、HER-2 和P16[4]。

2.三陰子宮內膜癌

2.1 由來

子宮內膜癌的預后因素包括雌激素受體ER，孕激素受體PR和人表皮生長因子受體-2（HER2）的過度表達。ER 和PR 是子宮內膜癌評估預后的重要標志[5]。缺乏ER 和PR 預示著預后差，不良組織學類型（如透明細胞或漿膜癌），組織學分級較高，淋巴結轉移頻率較高，臨床分期較高[6]。HER2 的過度表達意味著預后不良，組織學分級和臨床分期較高，且存活率低。乳腺癌患者HER2 的過度表達同樣存在存活率低[7]。子宮內膜癌同時缺乏ER、PR 以及HER2 的表達標記為三陰性（ER-，PR-，HER-2-）。

三陰表型最早在乳腺癌中提及。三陰性表型（The triplenegative phenotype）傳統上作為乳腺癌的一個特殊亞型，即雌激素受體ER、孕激素受體PR 和HER2 表達均陰性。三陰癌與轉移風險高、預后差密切相關。與12 ～17%的三陰性乳腺癌病例相似，約15 ～20.7%的EC 患者存在三陰性表型。三陰子宮內膜癌中淋巴結轉移、子宮肌層浸潤、不良組織學類型，較高組織學分級和臨床分期，生存期縮短等密切相關[8]。

15.5%的卵巢癌也出現三陰表型[9]。有趣的是，三陰表型比例在卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌相似，這表明可能有相似的發病機制。

3.發病機制

3.1 BRCA-1 基因

BRCA-1 基因定位于人類17q21，可在多種通路中發揮抑癌作用，參與細胞DNA 損傷修復、R NA 轉錄的活化與抑制、細胞周期的調節、泛素化等生物學過程，維持基因組穩定的重要組成。如BRCA-1 基因缺失或突變，可能引起細胞表型轉化和腫瘤發生，甚至影響部分化療藥物敏感性。在三陰乳腺癌組中，10%的病例發生BRCA-1 突變[10]。另一方面，90%的BRCA 依賴性乳腺癌是三重陰性。EOHKJ 等發現BRCA-1 在子宮內膜癌患者中處于低表達，且BRCA-1 的低表達與手術病理分期、組織分化程度、淋巴結的轉移均相關[11]。此外，據報道，與BRCA-1突變相似，I 型子宮內膜癌中存在57%～83% PTEN 的變異，這種變異在Ⅱ型子宮內膜癌中只有10%，這些變異增強腫瘤細胞對parp-1 抑制劑治療的敏感性[12]。在基因組不穩定時，PARP-1 的活性較高。在BRCA-1 依賴性乳腺癌中觀察到高水平的parp-1 表達。癌細胞中過度表達parp-1 揭示腫瘤細胞剝奪DNA 修復機制，這已經成為臨床研究parp-1 抑制劑在BRCA 依賴性乳腺癌中的應用[13]。parp-1 抑制劑在子宮內膜癌中的應用仍在進一步探討中。

3.2 PTEN 基因

腫 瘤 抑 制 基 因（phosphatase and tensin homologdeleted on chromosome ten，PTEN）編碼一種脂質和蛋白的磷酸酶，此磷酸酶可以在漿膜使3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇去磷酸化，參與磷脂酰肌醇的調節3-激酶（PI3-K）/Akt 途徑，影響細胞生長和存活。PTEN 基因突變，導致PI3-K/Akt 通路上編碼蛋白的抑制作用喪失，從而干擾細胞分裂周期，防止異常細胞凋亡[14]。PTEN 蛋白不僅通過抗癌特性直接作用于HER-2 受體抑制劑，同時曲妥珠單抗通過激活PTEN 蛋白，從而抑制PI3-K/Akt 通路，引起細胞凋亡。異常PTEN 蛋白表達導致mTOR 蛋白激酶活性增加，從而提高這些細胞對mTOR 抑制劑化療敏感性[15]。PI3K/PTEN/AKT/MTO R信號通路在子宮內膜癌的發生、發展及轉移的過程中起著重要的作用，顯示靶向治療具有較好的前景，具體療效仍需大量的臨床試驗深入研究。

3.3 腫瘤相關巨噬細胞

一些研究探討腫瘤相關巨噬細胞與子宮內膜癌三陰特性的相關性。研究發現與其他腫瘤相比，在三陰子宮內膜癌中有相當高比例的腫瘤相關巨噬細胞。同時，還發現了腫瘤相關巨噬細胞釋放的表皮生長因子EGF（epidermal growth factor），刺激腫瘤細胞的遷徙，在腫瘤進展中起作用。EGFR 是跨膜酪氨酸激酶受體家族之一。其參與在正常組織中細胞的增殖與分化，細胞的黏附與移動，由此來維持細胞生命活動的執行，激活下游細胞的信號轉導通路[16]。EGFR 通常在正常子宮內膜中表達，但其在子宮內膜癌中的過度表達與分期和預后不良有關。目前EGFR 在三陰子宮內膜癌中仍待進一步研究，在未來有可能成為靶向治療三陰子宮內膜癌的靶點之一。

目前針對子宮內膜癌三陰特性研究仍在進一步進行中，尋找到更為有效的子宮內膜癌靶向信號通路的新靶點，從而為改善患者遠期生存率及生存質量、減少全身毒副反應提供顯效的個體化治療方案。