關于動脈粥樣硬化斑塊有缺陷時的力學應力分析

王練妹， 胡繼文， 雷衛瑞， 劉文一， 劉亞濤

(南華大學 數理學院，湖南 衡陽 421001)

動脈粥樣硬化是引起心血管疾病的主要因素，其臨床表現包括缺血性心臟病、中風和外周動脈疾病等[1]。動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,簡稱AS)斑塊會受到各種生物應力作用，這些生物應力可能超出斑塊材料承受的破裂閾值。一般認為，易損斑塊的特征是脂質核較大、纖維帽較薄，其中生物應力在早期的動脈粥樣硬化斑塊形成、進化和破裂中起著重要作用[2，3]。周向峰值應力(Peak Circumferential Stress，簡稱PCS)被認為是決定生物力學的重要因素，是導致動脈粥樣硬化斑塊破裂的基本動因，也是研究最多的物理量，通常被看用作是動脈粥樣硬化斑塊破裂位置的預測因子[4]。

在PCS的研究中，最初使用二維模式來描述和分析。近年來，將三維有限元分析(Finite Element Analysis)和流固耦合模型相結合，試圖將PCS與組織材料特性和斑塊幾何形狀(更具體地說是纖維帽厚度和壞死的核心大小)聯合起來綜合分析[5～7]。二維模式研究表明：PCS發生在高壞死核心區、且曲率較大的纖維帽肩部處。但實驗表明，多達40%的破裂發生在纖維帽的中心及其它的位置處，其中PCS閾值明顯變小[5]。為解釋相關實驗現象，研究人員提出了一種關于纖維帽破裂的“替代假說”，即纖維帽內存在與巨噬細胞差不多同樣大小的微鈣化區，鈣化區的存在導致了斑塊的不穩定性。這一假設可以得到斑塊鈣化時的PCS是均勻厚度區內纖維帽應力的兩倍，將使得纖維帽從界面剝離而發生破裂，解釋了在纖維帽的中心可能發生破裂原因。即使纖維帽厚度大于65微米，纖維帽內依然出現大于300kPa的PCS[7]。Vengrenyuk等人做了進一步的研究，結果表明，如果纖維帽內的微鈣化區被拉長，則厚度標準可以顯著增加，即厚度大于100微米的纖維帽也有破裂的風險[8]，該實驗支持了“替代假說”。

除“替代假說”外，在對AS進行影像技術處理后的結果報告中發現，破裂并不總是因纖維帽鈣化而產生，而在纖維帽附近的小空穴處同樣會引起斑塊破裂[9]。同時尸解結果表明，小空穴通常是由小于10微米、早期壞死的肌細胞間隙造成，且通常存在于脂質核和AS纖維帽間的過渡層區域內[10,11]，我們稱這種結構為組織局部缺陷。過渡層中或過渡層邊緣含缺陷的復雜結構可能是斑塊破裂的重要原因，目前少有相關物理模型對其進行描述，這也是本文研究目的所在。

根據上述相關研究報告，本文提出了一個不穩定性AS斑塊模型假設，即AS斑塊中存在一個過渡層，過渡層中或過渡層邊緣包含一些微小缺陷(空穴或鈣化區)。本模型假設主要受橡膠輪胎中微小固體球形雜質作為輪胎材料功能失效的理論結果影響[12]及Gent和Park等人的后續實驗結果[13]：雜質會引起材料硬度等功能的不匹配性，這種不匹配導致材料沿著拉伸軸方向在雜質極點處產生的局部應力集中，從而導致固體雜質和橡膠之間的界面處發生剝離；另一方面，AS斑塊影像及尸解結果表明，在斑塊纖維帽下方存在一個包含空穴或鈣化區的過渡層。本研究首次創建了一個包含過渡層的AS斑塊理論模型，并運用有限元法對AS斑塊進行二維應力分析，探討AS斑塊不穩定性的物理機制。

1 模型和方法

1.1 邊界條件

假設血管壁為剛性壁面，不隨管內流體運動而變形[14]。流體的粘性條件如下：

(1)

u_mean*6*(H-Y)*Y/H2，

(2)

其中u_mean表示平均速度，且滿足下述等式：

u_mean=U*t2/sqrt(t4-0.007[s2]*t2+0.0016[s4])，

(3)

其中，U=33.7cm/s為入口處的穩態平均速度，H是血管直徑，Y是內部結構的徑向位置。流固邊界處流體速度和纖維帽運動速度相等，并保持機械力平衡[15]，即保持固體內部邊界的位移連續性和機械平衡：

(4)

其中，Bin是固體內部邊界。斑塊的底部固定在血管壁上，且滿足如下等式：

(5)

1.2 幾何模型

假設過渡層內缺陷區位置分別為x=(10～12,12～14,16～18)mm三個區域，其余位置材料均質等厚。具體按如下模式設置：a)三個區域具有與纖維帽相同的材料特性(纖維帽)；b)三個區域具有與脂質核相同的性質(脂質核)；c)三個區域具有與空氣相同的材料特性(部分空穴)；d)三個部分具有與鈣化相同的材料特性(部分鈣化)。

均勻過渡層由20個均勻單元組成，非均勻過渡層中的楊氏模量取20個隨機生成的值([0.8-1.2]*E4)。模型結構相應的參數值由表1給出[16,17]

根據假設建立如圖1所示的模型結構：過渡層的分布類型(非均勻過渡層，部分過渡層缺陷，均勻過渡層)。動脈的長度和直徑分別為28mm和10mm[18];斑塊模型是半橢圓形，其短軸和長軸分別為7mm，6mm[18]。建立有限元矩陣方程，對整個區域進行網格劃分。在流固耦合模型中，使用單位大小的自由三角形網格劃分模型：血管壁由5878個網狀頂點和11480個三角形單元組成，斑塊由2632個頂點和5066個三角形單元構成。此外，血液包含2846個頂點和5408個三角形單元。

表1 結構參數的值

圖1 幾何結構模型

1.3 流體模型

(6)

-

(7)

在血管入口處，流體以層流形式流入，流速按拋物線分布，但其幅度隨時間變化:

(8)

方程(8)中的t為秒計，在出口處(血管右端)，設定相對聲壓值為0。

1.4 固體模型

斑塊由纖維帽、過渡層和脂質核組成。運用線彈性理論及以非線性結構理論求出斑塊內應力分布及變形。斑塊被固定在下血管壁底部，血管內所有其他邊界都受到流體施加的載荷作用，并用方程(9)表示：

(9)

2 結果與分析

使用流固耦合模型針對不同過渡層結構的斑塊應力分布進行分析，通過應力曲線評估斑塊的穩定性。圖2顯示了非均勻過渡層的二維FSI模型的流場和應力場分布。從圖中可知最大應力發生在AS斑塊左肩部，達到78kPa。而最大流速流速則位于斑塊最頂部，達到了3.2m/s.斑塊內其它處應力分布較為復雜。

圖2 動脈的速度分布和斑塊的應力分布，纖維帽厚度為50微米，過渡層厚度為10微米動脈的模擬結果

圖3通過應力分布直方圖對均勻和不均勻過渡層上的斑塊力和過渡層的部分缺陷進行了比較:

圖3 在均勻過渡層，過渡層部分缺陷，非均勻過渡層三種情況下的斑塊應力分布

過渡層中有缺陷位置處的應力明顯高于均勻和不均勻的過渡層同等位置處的應力。從圖3中應力直方圖可看出：斑塊內的應力分布受到不同類型過渡層的顯著影響。對有部分缺陷的過渡層，觀察到最高應力為6.85kPa。與其它三種類型過渡層相比，均勻過渡層各處對應位置處的應力都表現為最低。當x=7.72mm時，即斑塊的肩部處，對應于四種過渡層分布的斑塊的應力都達到最大值。然而，在x=13.59mm，17.46mm，20.00mm處，具有部分缺陷的過渡層(假設a)的纖維帽上應力值最大，分別為5.85kPa和2.85kPa，4.9kPa。同時，假設b中的應力值是同一位置的第二大值。如上所述，該結果表明在x=(12～14,16～18,20～21)mm三位置的過渡層應力隨參數有較大變化，這表明過渡層的部分缺陷增加了斑塊破裂的風險。

圖4 三種情況下纖維帽外表面應力的比較

圖4顯示了圖3中三種缺陷條件下纖維帽的外表面的應力分布。三條應力曲線形態比較接近，變化并不明顯，且最大值均分布在斑塊的肩部，約為78kPa。對于圖4中的應力分布，可能是有缺陷的過渡層出現應力集中，且只對缺陷附近組織的應力改變較大，對遠離缺陷區的纖維帽外層影響相對要小。由此可推斷，對接近缺陷區的纖維帽內表面和脂質核外表面的應力分布應會有比較明顯差別。圖5描述了三種條件下過渡層中的峰值應力分布，圖中顯示了鈣化和空穴對應力的影響。圖中最左側，藍色曲線(無鈣化或空穴時)

具有高達44kPa最大應力值，而在x=(8～10,12～14,16～18)mm之間，紅色曲線和綠色曲線的峰值應力比藍色曲線(無鈣化或空穴時)變化較為顯著，并在缺陷區域的每個位置有兩個峰值。相對于有部分空穴過渡層的紅色曲線的應力分布，綠色曲線(部分鈣化)的應力變化尤為顯著。它有一個清晰的駝峰型的分布。最大峰值為34kPa。由此可見，除左端肩部容易產生撕裂外，在鈣化區域附近的纖維帽內表面也具有較大的破裂概率，計算結果與文獻[5]中的觀察結果具有類似的結論。

圖5 三種情況下纖維帽內表面應力的比較

圖6 三種情況下脂質核表面應力的比較

過渡層鈣化或有空穴時對該區域內的應力分布影響還可以從脂質核表面應力分布曲線中觀察到。如圖6所示，當x=(8～10,12～14,16～18)mm時，紅色曲線(部分空穴)中的最大應力是藍色曲線(均勻過渡層)相同位置應力的三倍，而綠色曲線(部分鈣化)的應力值幾乎是藍色曲線(沒有空穴或鈣化)的6倍。值得慶幸的是，脂質核表面的應力相對較小，斑塊在此位置造成撕裂的可能性相對纖維帽的上、下面應力分布要小很多，最大值(紅色曲線)為11.8kPa，但同樣有造成AS斑塊不穩定的潛在風險。從圖中還可以看出，脂質核左右兩端的應力峰值相對較小。過渡層周圍斑塊的應力分布與血管內超聲造影觀察結果具有相似性結論[19]。由此得到，有缺陷的過渡層對蓋帽應力分布有顯著影響。

3 結 論

本文依據動脈粥樣硬化斑塊的影像及相關尸解報告結果，建立了一個二維流固耦合計算模型，借助有限元法計算了有空穴或微鈣化的過渡層內的斑塊應力分布，得到了局部鈣化區域易引起應力集中，增加斑塊不穩定性、甚至破裂風險。另一方面，過渡層空穴的存在也會出現應力集中效應，導致結構不穩定，但其破裂效果相對于局部鈣化要小。綜上所述，過渡層中微小缺陷的存在是導致斑塊易損性的重要因素之一，也是評價斑塊破裂風險的指標之一。應該強調的是，目前的理論模型只是為了證實我們的模型假設，除通常在動脈粥樣硬化斑塊的肩部處有較大應力外，在纖維帽中有缺陷區域同樣產生較大的應力。雖只是建立了一個簡化模型，但該模型揭示了血流作用下斑塊應力分布的特點，這可能對斑塊的不穩定性或易損性評估具有重要理論意義。