以呼吸道癥狀為首發表現的抗中性粒細胞胞漿抗體陰性嗜酸性肉芽腫性多血管炎的診治(附4例報告)

胡小義，鄭鳳屏，邱晨，王凌偉

(暨南大學第二臨床醫學院/深圳市人民醫院/深圳市呼吸疾病研究所/深圳市呼吸疾病重點實驗室，廣東深圳518020)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)屬于抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎，是一種少見病、疑難病，病變可累及多系統，臨床表現隱匿且復雜，易誤診、漏診。近年，深圳市人民醫院收治4例以呼吸道癥狀為首發表現的ANCA陰性EGPA患者，現對其臨床資料作回顧性分析，探討ANCA陰性EGPA的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

例1，男，49歲，因“發作性氣喘3年，皮疹2年，腹痛1月”于2017年4月7日入院。患者既往有過敏性鼻炎、過敏性皮炎病史，其父母、兄弟姐妹、子女均有過敏性皮炎?；颊甙l作性氣喘3年，2年前出現四肢皮疹伴瘙癢，間斷有四肢輕微麻木，半年前因“腹痛1月”于當地醫院就診，診斷為嗜酸性粒細胞(Eos)增多癥，對癥治療后仍反復出現活動后氣喘。2017年1月12日首次就診于深圳市人民醫院，診斷為EGPA可能性大。予潑尼松50 mg(每日1次)、莫西沙星400 mg(每日1次)等治療，癥狀緩解后出院?；颊叱鲈汉罄^續服用潑尼松50 mg(每日1次)治療3個月，期間仍間斷出現氣喘及四肢皮疹，于2017年4月7日第2次收住入院。入院查體：雙上肢可見散在紅色粟粒狀皮疹，壓之褪色，未高出皮面，無癢感、觸痛，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干啰音?；颊哐Ｒ嶦os百分率12.9%，Eos計數0.7×109/L；超敏C反應蛋白(hs-CRP)0.74 mg/L，外周血總IgE(TIgE)[1]425.4 IU/mL，IgG 7.32 g/L；誘導痰巨噬細胞占92%、淋巴細胞占0.08%；經支氣管鏡肺活檢(TBLB)病理檢查結果顯示：炎癥性改變；心電圖檢查結果顯示：Ⅰ度房室傳導阻滯；CT檢查結果顯示：全組副鼻竇炎癥較前進展；肺功能檢查結果顯示：輕度限制性通氣功能障礙；肌電圖檢查結果顯示：左側脛前肌、腓腸肌、股內側肌呈輕度慢性神經源性病損表現；骨髓穿刺檢查結果顯示：Eos占3.5%，外周血涂片檢查結果顯示Eos占11%。最終診斷：EGPA(累及肺、胃腸道、皮膚、心臟可能，五因素評分標準(FFS)=1分，ANCA陰性)。予潑尼松30 mg(每日1次)治療，逐漸減量至10 mg時患者出現氣喘加重，復查WBC 10.21×109/L，Eos百分率7.2%，Eos計數0.74×109/L，TIgE 438.1 IU/mL，CT檢查結果顯示：全組副鼻竇炎癥大致同前，雙肺纖維條索、慢性炎癥，其中左肺下葉病灶較前稍吸收。加用環磷酰胺(CTX)0.4 g(每2周1次)，治療3次；后改為CTX 50 mg(每天2次)，潑尼松10 mg(每天1次)，癥狀較前明顯好轉。目前患者無明顯臨床癥狀，處于隨訪中。

例2， 男，43歲，因“反復咳嗽、咳痰2年，胸痛、氣喘6月，發熱3周”于2017年4月1日入院?；颊呒韧小瓣惻f性肺結核、痛風、慢性胃炎、腎結石、乙肝病毒攜帶”病史?；颊?年前出現反復咳嗽、咳痰，6個月前出現左胸悶痛、伴氣喘，2017年2月1日來院就診，診斷為肺曲霉菌感染，予伏立康唑200 mg(每12 h 1次)、甲強龍40 mg(每天1次)治療，連續治療11 d癥狀好轉后出院?；颊叱鲈汉笠幝煞梅⒖颠?00 mg(每天2次)，仍反復有氣喘癥狀出現?；颊?周前出現夜間發熱，伴盜汗、雙下肢酸痛，于2017年4月1日第2次收住入院?；颊哐Ｒ嶦os百分率8.2%，Eos計數0.49×109/L，ESR 24 mm/h，hs-CRP 1.36 mg/L，TIgE 228.51 IU/mL；真菌1-3-β-D葡聚糖測定試驗：70.51 pg/mL；誘導痰檢查結果顯示：中性粒細胞占82.54%，Eos占1.4%；鼻咽喉鏡檢查結果顯示：慢性鼻-鼻竇炎；CT檢查結果顯示：右側上頜竇、雙側篩竇、蝶竇炎，雙肺多節段支氣管擴張伴感染；過敏原檢查結果顯示：戶塵螨過敏；FeNO 28 ppb；煙曲霉特異性抗原1.16 U/mL，總IgE為280 U/mL；曲霉菌皮膚點刺試驗檢查結果顯示：煙曲霉(++)，特異青霉(++)；經支氣管鏡黏膜活檢病理檢查結果顯示：黏膜下可見大量Eos浸潤，血管腔及血管壁周圍可見聚集的Eos，組織改變考慮肺Eos相關性疾病，結合臨床考慮EGPA，不排除合并變應性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)。最終診斷：EGPA(僅累及肺，FFS=0分，ANCA陰性)合并ABPA。患者規律使用信必可(320 μg，每天吸2次)、孟魯司特鈉10 mg(每晚1次)、潑尼松15 mg(每天1次)、伊曲康唑口服液20 mL(每天2次)。5個月后患者自行停用激素及不規律吸入信必可后癥狀加重，入院復查WBC 5.44×109/L，Eos百分率6.6%，Eos計數0.36×109/L；誘導痰：中性粒細胞占86.8%，Eos占1.2%。FeNO 30 ppb；肺功能檢查結果顯示：肺通氣功能大致正常，組胺支氣管激發試驗陽性，中度氣道高反應；CT檢查結果顯示：雙肺多節段支氣管擴張伴感染，兩肺上葉感染較前好轉，左肺下葉感染較前稍進展。予以甲強龍40 mg(每天1次)、伊曲康唑口服液20 mL(每天2次)，治療7天后患者癥狀好轉出院?；颊吣壳盁o明顯臨床癥狀。

例3，男，28歲，因“咳嗽、咳痰1月”于2017年4月25日入院。患者既往有慢性咽喉炎病史。入院查體：雙肺呼吸音粗，右上肺可聞及少許局限性干啰音?；颊哐Ｒ嶦os百分率12.3%，Eos計數0.87×109/L；hs-CRP 2.65 mg/L，TIgE 266 IU/mL；誘導痰：Eos占31.6%；FeNO 97 ppb；CT檢查結果顯示：雙肺下葉少許炎癥，左肺下葉背段團片狀磨玻璃影，全組鼻竇炎。診斷為肺部感染。予莫西沙星0.4 g(每天1次)等治療，患者仍間斷出現干咳癥狀。完善肺功能檢查檢查結果顯示：肺通氣功能大致正常，支氣管激發試驗陽性，中度氣道高反應；過敏原檢查檢查結果顯示：戶塵螨、桑樹過敏；復查FeNO 57 ppb；TBLB病理檢查結果顯示：活檢肺組織可見支氣管黏膜脫落，基底膜輕度增厚，黏膜下充血，大量Eos、淋巴細胞浸潤，在一些小血管腔內及管壁也可見Eos，肺泡腔見纖維素及Eos、淋巴細胞及塵細胞；肌電圖檢查結果顯示：四肢運動感覺傳導功能均輕度受損，四肢周圍神經支配肌均可見輕度明顯神經源性病損電生理表現。最終診斷：EGPA(累及肺部和神經系統，FFS=0分，ANCA陰性)。予以霧化吸入糖皮質激素平喘、氟替卡松噴鼻腔、抗過敏等治療，癥狀緩解后出院?；颊叱鲈汉笠幝煞脻娔崴?0 mg(每天1次)，1個月內逐漸減量至20 mg(每天1次)，目前無明顯臨床癥狀。

例4，男，59歲，因“咳嗽、胸悶、氣喘1年，加重1天”于2017年2月11日入院?；颊呒韧小斑^敏性鼻炎、過敏性皮炎、慢性咽炎”病史。患者1年前出現咳嗽、胸悶、氣喘，1天前癥狀加重，出現夜間咳嗽、胸悶、氣喘明顯，不能平臥。入院查體：雙肺呼吸音粗，可聞及散在哮鳴音。患者血常規Eos百分率9.6%，Eos計數0.68×109/L；hs-CRP 10.04 mg/L，TIgE 217.72 IU/mL；誘導痰：Eos占74.8%；CT檢查結果顯示：全組副鼻竇炎，雙肺多節段支氣管擴張；肺功能檢查結果顯示：中重度混合性通氣功能障礙；支氣管舒張試驗陽性；FeNO 179 ppb；鼻咽喉鏡檢查結果顯示：鼻息肉、慢性鼻-鼻竇炎；肌電圖檢查結果顯示：右上肢C7-8T1神經根支配上肢肌肌電圖呈輕度慢性神經源性病損表現；經支氣管鏡黏膜活檢病理檢查結果顯示：支氣管黏膜組織部分上皮鱗狀化生，基底膜增厚，黏膜下充血水腫，纖維組織增生，淋巴細胞、漿細胞、Eos浸潤，血管腔內也可見Eos浸潤。最終診斷：EGPA(僅累及肺，FFS=0分，ANCA陰性)。予孟魯司特鈉10 mg(每晚1次)、甲潑尼龍40 mg(每天1次)治療，咳嗽、胸悶、氣喘癥狀明顯好轉后出院?；颊叱鲈汉鬂娔崴蓮?0 mg逐漸減量至15 mg時出現喉部不適感，復查WBC 6.14×109/L，Eos百分率3.9%，Eos計數0.24×109/L，TIgE 188 IU/mL，肺功能：輕度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。予CTX 0.4 g(每周1次)、潑尼松20 mg(每天1次)治療；當CTX累積劑量達1.6 g時，改為潑尼松15 mg(每天1次)、CTX 50 mg(每天2次)治療。目前患者無明顯臨床癥狀。

2 討論

EGPA是一組以哮喘樣發作、外周血Eos升高、血管外肉芽腫形成等為表現的一類系統性疾病，可累及肺、心臟、胃腸道、外周神經和皮膚小血管，血液和組織中Eos增多是EGPA的一個重要特征[1]。國外報道[2,3]其發病率為0.5～6.8/100萬，患病率為10.7～13/100萬，發病年齡多見于40～60歲，無明顯性別差異、家族聚集性及種族傾向性。在哮喘人群中，EGPA發病率較高，發病率可達34.6～64.4/100萬[4，5]。本研究報道的4例EGPA患者發病年齡28～59歲，平均44歲，均為男性。

目前臨床多采用1990年美國類風濕學會制定的EGPA分類診斷標準進行診斷：①哮喘；②外周血Eos>10%；③單發或多發神經病變；④影像學表現為非固定的肺部浸潤影；⑤鼻竇炎；⑥活檢示血管外的Eos浸潤。排除其他血管炎、肉芽腫性疾病，凡具備上述4條或4條以上者即可診斷為EGPA。該診斷標準敏感度為85%，特異度為99.7%[6]。張立春等[7]對186例EGPA患者資料的meta分析結果表明，呼吸系統是EGPA最主要受累部位，高達81.2%，而在呼吸道癥狀中,又以下呼吸道癥狀為主，占72.7%。本研究報道的4例EGPA患者均以呼吸系統癥狀為首發表現，診斷為支氣管哮喘或肺部感染而入院治療。研究[8]發現，ANCA陰性EGPA患者以肺臟和心臟受累為主。本研究4例EGPA患者ANCA均為陰性，與相關研究結果一致。

研究[9]顯示，EGPA累及神經系統者多見，是系統性血管炎的早期表現之一，70%～90%的患者可出現神經系統的損害，主要表現為周圍神經病變，少數患者可出現中樞神經系統甚至顱神經病變，預后較差。本組4例患者均存在周圍神經病變，但僅1例出現四肢麻木的癥狀，不排除與患者尚處于血管炎初期、臨床癥狀較少有關。

EGPA肺部影像學表現主要為肺部浸潤性病變，無固定的好發部位和分布特點，一般呈游走性，可在短時間內消失。但本研究報道的患者中2例表現為支氣管擴張、1例為團片狀磨玻璃影、1例僅為纖維條索樣改變，缺乏典型的浸潤性改變，游走性特征并不明顯。

組織病理學檢查對EGPA的診斷具有重要意義，但并非診斷必備條件。EGPA有診斷價值的3種典型病理特征為壞死性血管炎、伴周圍組織Eos浸潤和血管外肉芽腫。EGPA病理改變通常是階段性的，病理表現與活檢部位和疾病分期有關，故3種典型病理特征很難同時存在于同一活檢組織標本，若嚴格遵循3條病理標準作為確診依據，EGPA診斷率不足20%[10]。Churg等[11]認為，在很多情況下，EGPA的血管炎僅表現為炎性細胞滲入血管壁而沒有任何明顯的組織壞死，即非壞死性血管炎，在肺部尤其如此。Guillevin等[12]對96例EGPA患者資料的回顧性分析表明，48%的肌肉活檢、63%的神經活檢和67%的皮膚活檢均有血管炎的表現，但壞死性血管炎僅占33%～50%。當EGPA患者的病理存在組織Eos浸潤而尚無明顯的血管炎的表現時，可能是EGPA的早期表現，應引起注意。研究[13]發現，EGPA累及肺部者TBLB病理發現典型肉芽腫性改變的陽性率并不高。本研究4例患者均行肺或支氣管黏膜活檢，3例有不同比例的Eos組織浸潤，而未見肉芽腫樣及典型血管炎改變，與文獻報道相符，推測與患者所處的疾病分期有關。2018年《嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治規范多學科專家共識》[14]指出，在EGPA病變早期沒有出現血管炎時，可僅見組織內Eos浸潤，故臨床上不能因為未出現典型病理改變而完全排除EGPA的診斷。

目前臨床多推薦根據EGPA疾病嚴重程度決定治療方案。疾病嚴重程度分級可通過法國血管炎研究組織的五因素評分標準(FFS)來判斷[15]：①蛋白尿>1 g/d；②消化道受累；③腎功能不全，肌酐>150 μmol/L；④心肌病；⑤中樞神經系統受累。患者無以上危險因素(FFS=0)時，可予以糖皮質激素(GCS)治療，劑量一般為(1～2)mg/kg·d[1]；當FFS≥1時，可使用GCS加免疫抑制劑治療。本研究4例EGPA患者中，1例患者FFS=1分，開始單用激素效果不佳，加用免疫抑制劑治療后癥狀明顯改善；2例患者FFS=0分，單用激素治療，目前隨訪療效尚可；1例患者FFS=0分，在激素減量至15 mg時出現喉部不適感，加用免疫抑制劑后癥狀明顯改善，提示加用免疫抑制劑治療有助于減少激素用量。

通過總結分析4例ANCA陰性EGPA患者的臨床資料，我們認為：①EGPA診斷標準中“哮喘樣發作”可能比哮喘更合適。因為在臨床工作中某些患者有類似哮喘發作樣，無法完成激發試驗。如果一定需要診斷哮喘才能診斷EGPA，則可能會造成漏診。此外，近年來也有不伴哮喘EGPA的報道，僅表現為過敏性鼻炎、鼻竇炎、慢性咳嗽，甚至沒有任何呼吸系統受累的臨床或影像學證據，組織活檢病理出現肉芽腫或血管炎[16～19]。EGPA臨床表現多種多樣，呼吸科醫生需要警惕哮喘控制不佳的患者，如合并Eos增多、鼻竇炎，應注意除外EGPA的診斷，必要時進一步完善相關檢查。②患者可能因為處于不同的疾病分期而出現不同的臨床表現或實驗室檢查結果，尤其是EGPA疾病早期尚未累及血管時，ANCA陽性率并不高，本組4例患者ANCA均為陰性。此外，使用全身GCS治療后血或誘導痰Eos可能會迅速降至正常，本研究4例EGPA患者全身激素治療后Eos很快降至正常，所以在臨床工作中要仔細詢問可疑患者激素及其他藥物使用情況，不能單憑一次血或誘導痰Eos檢查結果正常就除外EGPA的診斷。③既往報道EGPA患者存在肺部游走性病變，本研究4例患者均未出現，但由于本研究病例數較少，尚需要進一步觀察及驗證。

綜上所述，以呼吸道癥狀首發的EGPA患者ANCA陰性可能性大。EGPA易損害多個臟器和組織，雖屬于ANCA相關性小血管炎，但ANCA陽性率不高。EGPA疾病早期，患者大多僅表現為難治性哮喘，易誤診。組織活檢是診斷的重要條件，但血管炎及肉芽腫檢出率低，故不能單純強調病理結果，為避免漏診或誤診，應更強調臨床診斷。ANCA陰性EGPA患者應用激素聯合免疫抑制劑治療效果較好。