同時性雙側原發(fā)性乳腺癌的臨床病理特征、分子分型及預后分析

韋常宏，韋薇，林思彤，陳肖瑜，陳軍

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，南寧530021)

雙側原發(fā)性乳腺癌(bilateral primary breast cancer，BPBC)是指兩側乳腺同時或先后發(fā)生的獨立的原發(fā)性乳腺腫瘤，是多發(fā)癌的一種類型。根據兩側乳腺腫瘤發(fā)生時間的間隔分為同時性雙側原發(fā)性乳腺癌(synchronous BPBC，SBPBC)和異時性雙側原發(fā)性乳腺癌(metachronous BPBC，MBPBC)[1]。相關報道[2]顯示，BPBC總體發(fā)病率較低，在同期的乳腺癌發(fā)病率中占2%～11%，而SBPBC相對于MBPBC更加少見，對SBPBC研究的文獻很少[3]。本研究對44例SBPBC和132例單側原發(fā)性乳腺癌(unilateral primary breast cancer，UPBC)患者的臨床病理資料、分子分型、治療隨訪結果作了對比分析，以總結SBPBC的臨床病理特征、分子分型、預后特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2013年1月～2017年12月收治的SBPBC患者44例，記為SBPBC組。定義SBPBC中腫瘤組織體積較大的一側癌為第一癌，另一側癌為第二癌。按照1∶3的比例隨機抽取UPBC患者132例作對照，記為UPBC組。所選取的乳腺癌患者均經病理確診，有完整的臨床資料和病理資料。排除標準：①雙側轉移性乳腺癌患者，②合并有其他嚴重基礎疾病的患者。采用門診復查、電話聯系和查閱病歷等方式對患者進行隨訪，隨訪至2018年6月30日。SBPBC組隨訪6～65個月，中位隨訪時間為33個月；UPBC組隨訪6～65個月，中位隨訪時間為34.5個月。

1.2 研究方法 收集兩組患者的臨床病理資料、分子分型、治療情況、隨訪結果并作對比分析。統(tǒng)計分析采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件；計數資料比較用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，生存率比較用Kaplan Meier生存分析法(Log-rank檢驗)，繪制生存曲線；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床病理資料比較 SBPBC組44例患者中，年齡>50歲者12例、≤50歲者32例，有家族史者30例，絕經者9例；第一癌Tis期～T1期14例(14/44)、T2期27例、T3期～T4期3例，N0期～N1期34例、N2期～N3期10例，組織學類型浸潤性導管癌34例、浸潤性小葉癌2例、原位癌7例、其他1例，組織學分級Ⅰ級4例、Ⅱ級18例、Ⅲ級22例，病理學分期0～Ⅰ期5例、Ⅱ期22例、Ⅲ期15例、Ⅳ期2例，雌激素受體(ER)陽性33例，孕激素受體(PR)陽性34例，人表皮生長因子受體-2(HER2)陽性13例，Ki-67陽性率≥14%者39例；第二癌Tis期～T1期27例、T2期16例、T3期～T4期1例，N0期～N1期41例、N2期～N3期3例，組織學類型浸潤性導管癌31例、浸潤性小葉癌5例、原位癌8例，組織學分級Ⅰ級7例、Ⅱ級24例、Ⅲ級13例，病理學分期0～Ⅰ期17例、Ⅱ期19例、Ⅲ期8例，ER陽性35例，PR陽性31例，HER-2陽性9例，Ki-67陽性率≥14%者35例。UPBC組132例患者中，年齡>50歲者87例、≤50歲者45例，有家族史者34例，絕經者81例，Tis期～T1期74例、T2期51例、T3期～T4期7例，N0期～N1期106例、N2期～N3期26例，組織學類型浸潤性導管癌98例、浸潤性小葉癌14例、原位癌11例、其他9例，組織學分級Ⅰ級11例、Ⅱ級92例、Ⅲ級29例，病理學分期0～Ⅰ期15例、Ⅱ期80例、Ⅲ期31例、Ⅳ期6例，ER陽性103例，PR陽性91例，HER-2陽性31例，Ki-67陽性率≥14%者87例。

SBPBC組與UPBC組的發(fā)病年齡、是否有家族史、是否絕經相比，P均<0.05。SBPBC組T2期患者與第二癌和UPBC組相比，P均<0.05。SBPBC組第一癌N2期～N3期患者與第二癌相比，P<0.05；SBPBC組第二癌N0期～N1期患者與UPBC組相比，P<0.05。SBPBC組第一癌組織學分級為Ⅱ級～Ⅲ級的患者與UPBC組相比，P<0.05。SBPBC組第一癌病理學分期為Ⅲ期+Ⅳ期的患者與UPBC組相比，P<0.05；SBPBC組第二癌病理學分期為Ⅱ期+Ⅲ期+Ⅳ期的患者與UPBC組相比，P<0.05。SBPBC組第一癌Ki-67陽性率≥14%的患者與UPBC組相比，P<0.05。

2.2 兩組患者分子分型比較 SBPBC組44例患者中，SBPBC組第一癌乳腺導管(Luminal)A型17例、Luminal B型23例、Her-2過表達型3例、基底樣型1例，SBPBC組第二癌Luminal A型22例、Luminal B型19例、Her-2過表達型2例、基底樣型1例；UPBC組132例患者中，Luminal A型45例、Luminal B型46例、Her-2過表達型13例、基底樣型28例；SBPBC組第一癌、第二癌與UPBC組相比，P均<0.05；SBPBC組第一癌與第二癌相比，P>0.05。

2.3 兩組患者治療情況及預后結果比較 兩組患者均行手術治療，術后視情況進行化療和放療，放療區(qū)域為胸壁及鎖骨上區(qū)，部分患者根據實際情況加照腋窩或內乳區(qū)。對于ER或PR陽性患者，給予三苯氧胺或芳香化酶抑制劑內分泌治療。SBPBC組44例患者中，SBPBC組第一癌接受改良根治術治療24例、保乳術治療4例、單純切除術治療16例，術后接受化療39例、放療21例、靶向治療8例、內分泌治療34例；SBPBC組第二癌接受改良根治術治療21例、保乳術治療6例、單純切除術治療17例，術后接受化療39例、放療14例、靶向治療8例、內分泌治療34例。UPBC組132例患者中，接受改良根治術治療85例、保乳術治療14例、單純切除術治療33例，術后接受化療119例、放療96例、靶向治療25例、內分泌治療99例。SBPBC組第一癌、第二癌接受放療的患者與UPBC組相比，P均<0.05；在手術方式、化療、內分泌治療、靶向治療上，兩組相比，P均>0.05。

SBPBC組44例患者中死亡5例、復發(fā)1例、淋巴結轉移15例、肝轉移1例、骨轉移2例,其余患者至今生存良好。UPBC組132例患者中死亡11例、復發(fā)1例、淋巴結轉移28例、肝轉移1例、腦轉移1例,其余患者至今生存良好。兩組的中位無病生存時間分別為45個月和59個月，兩組相比，P<0.05；兩組的中位總生存時間分別為34個月和35個月，兩組相比，P>0.05。

3 討論

乳腺癌是臨床上常見的女性惡性腫瘤之一，僅次于宮頸癌，近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。因為乳腺是人體成對的器官，雙側乳腺可以受到同樣的內分泌或其他相同致癌因素的影響，因而可以同時或先后發(fā)生癌變。BPBC是一種特殊類型的乳腺癌，是指雙側原發(fā)的癌腫瘤，不包括遠處轉移和對側轉移的癌腫瘤。國內外文獻[4]報道，雙側原發(fā)乳腺癌的發(fā)病率占乳腺癌的2%～12%，范圍跨度較大，可能與不同人種、民族和診斷標準等因素有關。

BPBC根據兩側乳腺癌發(fā)病先后順序可以分為SBPBC和MBPBC，國內外對其時間間隔的標準分歧較大，間隔時間3個月～2年不等，但大多數研究將SBPBC定義為兩側乳腺癌發(fā)生時間間隔<6個月，>6個月者為MBPBC。已經有多項研究[5]表明，SBPBC相對于MBPBC更為少見，臨床發(fā)病率僅在2%～4%。

在臨床特征和病理特征方面，Ibrahim 等[6]發(fā)現SBPBC發(fā)病年齡有年輕化的發(fā)展趨勢，在UPBC患者中其對側乳腺發(fā)生癌癥的概率會隨著年齡的增加而降低。在本研究中，SBPBC組中≤50歲的患者有32例，占比為72.7%，遠大于UPBC組中的34.1%(45/132)，這與大多數研究結果一致。研究[7]發(fā)現，SBPBC的發(fā)病年齡較UPBC提前10歲左右，其高峰年齡為35～45歲，且大多數發(fā)生在絕經之前。本研究結果顯示，SBPBC組中絕經前患者占79.5%(35/44)，這與其他研究結論相似，提示年齡年輕化和絕經前被認為可能是預測SBPBC的重要因素。國內外學者均有研究[3,7]指出，家族史與雙側乳腺癌存在一定的相關性，如果直系親屬中有人患乳腺癌，患病的危險性就會增加2～4倍。本研究發(fā)現，SBPBC組中有家族史患者比例明顯高于UPBC患者，也印證了這一觀點。Vuoto等[8]回顧性研究分析了4085例乳腺癌患者，認為患雙側乳腺癌的風險與組織學類型并無明顯關聯性，與本研究結果一致。本研究結果顯示，SBPBC組的患者第一癌與第二癌相比，腫瘤直徑、淋巴結轉移情況、腫瘤病理學分期差異均有統(tǒng)計學意義。我們認為可能因為乳腺癌是異質性腫瘤，第一癌的腫塊較大，暴露在更加危險的致癌環(huán)境中，從而導致了容易出現淋巴結轉移和更高的病理學分期。在激素受體ER、PR上，SBPBC組患者的第一癌與第二癌相比，差異無統(tǒng)計學意義，我們分析可能與兩側腫瘤共同暴露在相同的機體內分泌環(huán)境有關。

在分子分型方面，目前有一些學者認為SBPBC受到相同或者相似的致癌因素作用，在臨床病理特征上會表現出一定的相似性，如ER、PR、Her-2在SBPBC患者兩側腫瘤中的相似度較MBPBC患者更高，本研究結果也顯示了SBPBC組分子分型都是以Luminal型為主，第一癌以Luminal B型為主，第二癌以Luminal A型為主，兩者間差異無統(tǒng)計學意義。比較兩組患者的分子分型資料，結果顯示，SBPBC組第一癌、第二癌與UPBC組相比，差異有統(tǒng)計學意義，且SBPBC組的第一癌、第二癌的Luminal型的比例均高于UPBC組，提示此類患者激素內分泌治療效果可能較好。

在預后方面，有研究[9]認為雙側乳腺癌或有遠處轉移的高風險，預后比單側乳腺癌要差。本研究結果顯示SBPBC和UPBC兩組乳腺癌患者的總生存曲線無差異，與上述研究結果有差別。從理論上講SBPBC患者比UPBC患者要承受更大的腫瘤負荷，會影響她們的生存狀況，造成此結果可能是我們的病例數還不夠多以及隨訪的時間還不夠長等原因。SBPBC和UPBC兩組乳腺癌患者的無病生存曲線的差異有統(tǒng)計學意義，提示我們SBPBC患者更加容易有復發(fā)轉移。

綜上所述，SBPBC發(fā)病率較低，影響其發(fā)生發(fā)展的因素較為復雜，其具體的機制仍需進一步的研究驗證，雖然目前仍有尚未完全達成共識的地方，如SBPBC的臨床病理特點和預后等相關因素研究結果的差異，仍有待我們繼續(xù)進一步深入開展基礎和臨床研究。我們認為為了改善SBPBC患者的預后，延長生存，應建立有效的隨訪制度，教會患者自我檢查，同時定期行乳腺影像學輔助檢查，對側乳腺癌的早期發(fā)現、早期治療和提高預后具有重要的意義。