小兒先天性肛門直腸畸形術(shù)后排便功能障礙發(fā)生原因與治療方法的研究進展

段澤猛，劉遠梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000)

小兒先天性肛門直腸畸形(ARMSs)以1/5 000的發(fā)病率成為消化系統(tǒng)中較常見的畸形，男性較女性多見，可能與家族遺傳有關(guān)[1]。其病因尚不明確，伴發(fā)畸形率高、病理復(fù)雜多樣、臨床分類眾多。臨床并發(fā)癥的發(fā)生率很高，約1/3患兒有不同程度的并發(fā)癥[2]。手術(shù)是惟一能夠治愈該畸形的方法，從經(jīng)典的后矢狀入路肛門成形術(shù)(PSARP術(shù))到當(dāng)今發(fā)展迅速的腹腔鏡輔助一期肛門成形術(shù)[3](LAARP術(shù))。但由于肛門直腸畸形的病理改變很復(fù)雜，目前手術(shù)治療對于術(shù)后長期肛門功能的恢復(fù)并沒有明顯提高。便失禁和便秘是ARMSs術(shù)后主要的排便功能障礙，給兒童及其家庭造成長期的痛苦。因此，防治ARMSs術(shù)后排便障礙的發(fā)生尤為重要。目前研究認為，ARMSs患兒術(shù)后排便功能障礙主要與盆底橫紋肌復(fù)合體(SMC)發(fā)育異常、骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育異常、腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的發(fā)育不良、手術(shù)中損傷骶神經(jīng)和肛門括約肌等因素有關(guān)。本文通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，就小兒ARMSs術(shù)后排便功能障礙的原因及治療進展進行綜述。

1 ARMSs術(shù)后排便功能障礙原因

1.1 SMC發(fā)育異常 SMC主要包括肛門外括約肌、內(nèi)括約肌、提肛肌，在控制排便、排尿及支撐盆底器官方面起著非常重要的作用。SMC直接參與排便過程，SMC的發(fā)育情況直接影響排便過程，是影響ARMSs患兒術(shù)后肛門功能的重要因素。研究表明，SMC對術(shù)后排便功能起決定性作用[4]。經(jīng)過近年來學(xué)者對ARMSs患兒SMC的深入研究，發(fā)現(xiàn)SMC在不同類型ARMSs患兒中發(fā)育異常，特別是在高位ARMSs患兒中的發(fā)育異常特別明顯，認為SMC是影響ARMSs術(shù)后排便功能的主要因素之一。

提肛肌的位置及發(fā)育異常會影響術(shù)后肛門功能。大部分ARMSs患兒提肛肌發(fā)育良好，僅發(fā)現(xiàn)個別病例提肛肌發(fā)育不良或缺如。畸形類型不同、提肛肌的位置也不相同，高位畸形時提肛肌位置明顯向上、向前移位，依附于前列腺、尿道或陰道后方，并短縮，呈閉鎖狀，該肌距離直腸盲端和外括約肌長短不一，而低位畸形時則肛提肌位置相對正常。

肛門內(nèi)、外括約肌直接影響排便過程，這可能是導(dǎo)致ARMSs術(shù)后肛門功能障礙的原因之一。在盆底肌肉解剖層面的研究證實，ARMSs患兒肛門內(nèi)、外括約肌較正常兒童均有不同程度的改變。張世偉等[5]通過對比觀察ARMSs大鼠模型腸平滑肌的發(fā)育過程發(fā)現(xiàn)，ARMSs組的肛門內(nèi)括約肌和直腸縱肌發(fā)育差，而正常組大鼠發(fā)育良好。有國外學(xué)者[6]通過動物試驗研究結(jié)果表明，ARMSs大鼠在胚胎發(fā)育期就出現(xiàn)盆底肌肉群異常，這也間接說明肛門功能與SMC的密切關(guān)系。張濤等[7]、陳青江等[8]通過對大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，肛門直腸畸形大鼠的盆底肌肉均在胚胎發(fā)育過程中存在細胞增殖及凋亡的異常，提示凋亡在SMC的形態(tài)發(fā)生過程中起著重要作用。目前有學(xué)者應(yīng)用磁共振技術(shù)評估ARMSs患兒盆底肌肉發(fā)育情況，以指導(dǎo)評估和術(shù)中術(shù)后治療，為研究SMC發(fā)育情況提供了一個較好的方法。

1.2 骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育異常 排便過程和機制與骶髓和骶神經(jīng)關(guān)系密切，脊髓神經(jīng)元及骶神經(jīng)的異常可影響直腸、括約肌的正常收縮功能。骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育異常可通過影響排便反射的控制過程，導(dǎo)致術(shù)后排便功能障礙。目前研究發(fā)現(xiàn)，肛提肌的感覺神經(jīng)元主要分布在L5～S1脊髓節(jié)段的脊髓背根神經(jīng)節(jié)，大腦參與對脊髓排便反射的控制[9]。骶神經(jīng)刺激療法(SNS)治療便失禁有效也從側(cè)面說明骶神經(jīng)在排便功能中起重要作用。國內(nèi)學(xué)者[10]研究認為，異常的腸外神經(jīng)支配可能導(dǎo)致直腸收縮功能異常，從而影響括約肌活動，發(fā)育異常的骶髓運動神經(jīng)元的數(shù)量、功能以及肛周肌肉的神經(jīng)末梢是導(dǎo)致術(shù)后排便功能障礙的重要原因之一。ARMSs胎鼠實驗表明，神經(jīng)細胞異常凋亡可腰骶脊髓神經(jīng)細胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致術(shù)后肛門功能障礙[11]。有報道Wnt5蛋白家族(Wnt5a)[12]、甲基化CpG-結(jié)合蛋白-2(MeCP2)[13]等相關(guān)基因在ARMSs患兒神經(jīng)肌肉發(fā)育異常過程中存在著相關(guān)性，這些相關(guān)基因的表達異常會影響骶髓和骶神經(jīng)發(fā)育。動物實驗表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP4)表達的減少在ARMSs胎鼠晚期發(fā)育階段腰骶脊髓發(fā)育不良中起重要作用[14]。Totonelli等[15]研究表明，骶髓異常與ARMSs術(shù)后肛門功能有關(guān)。動物實驗臨床研究也表明，骶神經(jīng)及骶髓反射異常可影響ARMSs患兒術(shù)后功能功能。因此，對骶髓和骶神經(jīng)進一步研究，對于處理ARMSs術(shù)后肛門功能障礙具有重要意義。

1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況 腸神經(jīng)系統(tǒng)包括Cajal間質(zhì)細胞(ICC)、腸壁神經(jīng)節(jié)細胞、神經(jīng)因子及相關(guān)受體等。研究表明，ARMSs術(shù)后排便功能與腸壁神經(jīng)節(jié)細胞及Cajal間質(zhì)細胞與神經(jīng)因子及相關(guān)受體關(guān)系密切[16]。ICC在腸道蠕動機制中發(fā)揮了重要的作用，學(xué)者[17]通過對ARMSs患者直腸末端標本的研究發(fā)現(xiàn)，ICC數(shù)量減少，并且在直腸中的密度及分布顯著改變，證實ARMSs胎鼠直腸末端ICC分布異常，與直腸末端酪氨酸激酶受體蛋白家族(c-kit)和Steel因子(SCF)表達相關(guān)，這可能導(dǎo)致腸蠕動功能的下降，進而影響ARMSs患兒術(shù)后排便功能。術(shù)后肛門功能受到腸道組織內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞密度、大小及數(shù)量影響。研究表明，ARMSs患兒直腸末端神經(jīng)細胞異常發(fā)生率約為60%，動物實驗研究表明，ARMSs胎鼠模型中肛門內(nèi)括約肌肌間神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)及神經(jīng)叢數(shù)減少，主要表現(xiàn)為神經(jīng)細胞缺如、神經(jīng)元細胞發(fā)育不良、減少等[18]。研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可影響ARMSs腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，如母體維生素A缺乏[19]、直腸末端神經(jīng)標志物組織蛋白酶D及外周蛋白表達下降等[20]。此外，神經(jīng)因子及相關(guān)受體也會影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[21]。研究發(fā)現(xiàn)，ARMSs模型胎鼠膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及其酪氨酸激酶受體(RET )表達較低或不表達，而正常組胎鼠直腸末端GNNF及RET受體表達較高。在對ARMSs患兒直腸末端相關(guān)神經(jīng)因子及受體表達情況的研究中發(fā)現(xiàn)，中高位ARMS直腸末端NGF(NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、TrkA、P75NTR表達明顯減少，這些發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)因子可通過影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，進而影響術(shù)后肛門功能，導(dǎo)致術(shù)后肛門功能障礙。因此，有學(xué)者提倡通過術(shù)中冰凍病例切片了解神經(jīng)節(jié)細胞發(fā)育及分布情況，認為可以估計保留腸管是否具有正常腸道功能，進而可避免保留過多病變腸管而導(dǎo)致便秘等并發(fā)癥。以上研究表明，多種因素可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，而腸神經(jīng)系統(tǒng)又影響患兒術(shù)后排便功能，因此，早期干預(yù)腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育可能為ARMSs術(shù)后排便功能的預(yù)防和治療提供新的思路。

1.4 手術(shù)操作相關(guān)及術(shù)后處理因素 研究發(fā)現(xiàn)，ARMSs術(shù)后排便功能與術(shù)者操作不當(dāng)、手術(shù)方式的選擇等有關(guān)[22]。PSARP術(shù)作為經(jīng)典的治療術(shù)式，骶部進行直腸盲端游離時損傷支配直腸盲端的神經(jīng)，及對直腸盲端進行裁剪和保留發(fā)育異常的瘺管造成術(shù)后重建的肛門直腸功能異常，這也促使便秘的發(fā)生。小兒外科醫(yī)生對肛門直腸周圍肌群解剖結(jié)構(gòu)有不準確的理解，直腸未準確穿過橫紋肌復(fù)合體中心、損傷肛門括約肌等，術(shù)后發(fā)生肛門口位置偏移、肛門瘢痕狹窄、直腸狹窄等，這都會造成術(shù)后患兒排便功能不佳，甚至部分患兒需進行二次手術(shù)，多次損傷肛門括約肌。另有報道，LAARP術(shù)雖然具有優(yōu)勢，但目前研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯減少[23]。ARMSs患兒術(shù)后排便功能障礙涉及十分復(fù)雜的病理改變和調(diào)控過程，國外學(xué)者[24]通過回顧性分析臨床病例表明，除了內(nèi)在的神經(jīng)肌肉發(fā)育不良外，還有手術(shù)方式的不恰當(dāng)、切口感染狹窄、家長的依從性低等都是引起術(shù)后排便障礙的原因，術(shù)后進行系統(tǒng)、長期的心理行為、腸道管理、生物反饋訓(xùn)練的治療對肛門功能有較大影響。

2 排便功能障礙治療進展

2.1 保守治療 在ARMSs患兒術(shù)后出現(xiàn)排便功能障礙后，除嚴重影響生活外可先行保守治療，經(jīng)保守治療可使部分患兒的排便功能得到好轉(zhuǎn)。保守治療包括規(guī)律擴肛、排便訓(xùn)練、灌腸、飲食調(diào)節(jié)、結(jié)合精神心理治療等，各種治療方式可結(jié)合實際情況綜合應(yīng)用。術(shù)后規(guī)律擴肛十分必要，一方面可預(yù)防瘢痕愈合造成的肛門狹窄[25]；另一方面，可使部分肛門狹窄患兒得到緩解。術(shù)后排便訓(xùn)練啟發(fā)于對產(chǎn)后婦女的失禁訓(xùn)練，可對于神經(jīng)損害輕及肛門肌肉薄弱的患兒起到良好作用，但需要長期堅持。對于未達到排便功能訓(xùn)練的患兒，可使用緩瀉劑輔助治療。灌腸是術(shù)后針對便秘的重要方式，目的是清潔腸管、防止大便潴留和便失禁發(fā)生、促進腸蠕動，目前國外有對患兒家長于家中自行掌握正確的灌腸方法治療術(shù)后便秘的報道，取得良好效果，節(jié)省醫(yī)療資源及經(jīng)濟負擔(dān)。Malone順行可控性結(jié)腸灌洗術(shù)可治療難治性便失禁或頑固性便秘。另外，有報道骶神經(jīng)電刺激及肉毒素注射也可用于治療ARMSs術(shù)后發(fā)生的便秘[26]。飲食調(diào)整對于便秘患兒的治療有一定療效，可多食用谷類食物等富含纖維素和具有緩瀉作用的食物。成形飲食具有延緩腸蠕動，使糞便容易成形，不易從肛門漏出，對于便失禁患兒具有一定療效。

不同患兒的生活習(xí)慣和生活環(huán)境不一樣，可針對不同患兒采取合適的治療方案。目前有報道，肛門黏膜下注射透明質(zhì)酸取得治療便失禁的良好效果[27]。另外有報道將生物反饋治療[28]應(yīng)用于便失禁的治療，生物反饋技術(shù)操作簡單，無創(chuàng)、無痛、可靠，是治療ARMSs術(shù)后排便功能障礙的理想輔助治療方法，但目前還未在臨床取得普遍應(yīng)用，在治療便失禁方面有療效長期保持、效果明顯等優(yōu)點。患兒術(shù)后出現(xiàn)排便功能障礙會對心理和行為有一定影響，這些因素會影響對術(shù)后排便功能障礙的治療。有報道指出，ARMSs術(shù)后排便功能障礙治療中，心理和行為因素發(fā)揮重要作用[29]。因此，對術(shù)后排便功能障礙的患兒應(yīng)加強心理咨詢，醫(yī)生應(yīng)幫助他們解決心理上的問題，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

2.2 手術(shù)治療 保守治療無效或癥狀逐漸加重時，可行手術(shù)治療。ARMSs術(shù)后排便功能障礙的原因不是單一的，應(yīng)該在詳細了解每個患兒病情的類型及病因后，嚴格掌握適應(yīng)證，因人而異選擇最適合的手術(shù)方案。對于術(shù)后出現(xiàn)腸管擴張及狹窄的患兒，可行切除病變腸管手術(shù)；臀大肌移植術(shù)對于提肛肌 功能不良所致的排便功能障礙有較好的療效[30]；括約肌損傷者可行括約肌吻合成形術(shù)；若為括約肌系統(tǒng)發(fā)育極差或缺如者，可行括約肌轉(zhuǎn)移術(shù)；對于括約肌發(fā)育尚可而成形術(shù)時損傷者，可行括約肌修補術(shù)，嚴重者可行全盆底修補術(shù)、肛管修補加前肛提肌成形及外括約肌折疊術(shù)等；人工肛門括約肌系統(tǒng)為便失禁患兒提供了新的解決辦法[31]。3D生物打印技術(shù)[32]發(fā)展迅速，有學(xué)者有報道設(shè)計出3D模型，可用于排便功能障礙的治療。針對患兒手術(shù)后要密切隨訪，可能會出現(xiàn)其他相關(guān)并發(fā)癥，甚至再次手術(shù)可能。有學(xué)者通過組織細胞工程修復(fù)技術(shù)成功完成成肌細胞移植重建SMC，通過提取新生大鼠骨骼肌衛(wèi)星細胞進行體外培養(yǎng)，進而移植到發(fā)育異常的盆底肌肉中，實現(xiàn)修復(fù)發(fā)育異常的盆底肌肉的可能，這為治療ARMSs患兒提供了新思路[33]。

總之，目前普遍認為ARMSs術(shù)后排便功能障礙是由多因素引起的，其中神經(jīng)肌肉異常起主要作用，神經(jīng)肌肉異常與相關(guān)基因、神經(jīng)因子、自身發(fā)育、術(shù)中損傷等有關(guān)，但術(shù)后正確的治療也可挽救一部分ARMSs患兒的肛門功能。因此，今后的研究應(yīng)進一步探討ARMSs神經(jīng)肌肉病理機制，探索更多因素對排便功能的影響機制，從分子生物學(xué)、組織胚胎學(xué)等不同層次闡明其發(fā)生機制，探索有效的神經(jīng)、肌肉組織工程修復(fù)技術(shù)，進一步減少手術(shù)方式對排便的影響，加強對術(shù)后的科學(xué)管理與治療，重視術(shù)后肛門功能的長期訓(xùn)練。