圍手術期高風險患者低閾值紅細胞輸注策略的研究進展

牟婉瀅，劉進

(四川大學華西醫院，成都610041)

圍手術期紅細胞輸注(以下簡稱輸血)是治療因手術失血、營養不良等導致的圍手術期貧血的有效方法。近年來，出于節約血液資源的目的，限制性輸血策略被廣泛采用，其安全性也被大量臨床研究證實。限制性輸血策略是指當血紅蛋白(Hb)>10 g/dL時，不需要進行輸血；若Hb < 7g/dL，需進行輸血；Hb 7～10 g/dL時，應當結合患者病情決定是否需要進行輸血。限制性輸血策略中以7 g/dL為低輸血閾值，該閾值的安全性在大部分人群中已經被證實。但是對于心臟手術、合并心血管疾病、重癥疾病等氧供需失衡的圍手術期高風險患者，其低輸血閾值的研究仍存在爭議。通常認為此類高風險患者可能需要更高的輸血閾值，而<7 g/dL的輸血閾值安全性在此類患者的研究較少。本文對高風險患者低閾值輸血策略的研究現狀進行綜述。

1 圍手術期輸血患者風險評估的意義及高風險評估標準

1.1 對圍手術期輸血患者進行風險評估的意義 輸血的目的是為了維持機體的氧耗和氧供的平衡。輸血高風險患者應是在失血狀況下較難以代償、易發生氧供需失衡的人群，如具有心臟疾病患者、呼吸功能不全、耗氧顯著增加等重癥患者。由于對失血的耐受性降低，使得低輸血閾值輸血策略在高風險患者中的優勢降低。研究表明，輸血風險大小決定了患者是否可從輸血中獲益，也表明了在輸血前對患者進行風險評估的重要性。

研究表明，患者風險的大小影響輸血的決策或者預后，風險越高的患者輸血的可能性越大[1]。在重癥患者的輸血研究中，限制性輸血組和開放性輸血組在30 d病死率上無統計學差異，但是對于被評估為非高風險的患者，限制性輸血策略下患者的預后更優[2]。由此可見輸血的風險評估的必要性，可能對于高風險患者低輸血閾值并不優于高輸血閾值，在這類患者中不應該盲目地降低輸血閾值。

1.2 輸血風險評估標準 目前尚缺乏統一的輸血風險評估方法。Carson等[3]在髖關節手術圍手術期的輸血治療中，將有心血管病史或危險因素的患者定義為輸血高風險。Mazer等[4]在關于心臟手術患者輸血策略的研究中，將歐洲心臟手術評估系統Ⅰ (EuroSCORE Ⅰ)評分≥6分作為高風險。EuroSCORE Ⅰ評分是一項用于預測心臟手術患者手術死亡風險的評分系統，其中包含17個術前因素，其中9個為患者相關因素、4個為心臟相關因素、4個為手術相關因素。在這些評估因素中，年齡、性別、急診手術等因素都增加了心臟手術的死亡風險。但是對于輸血而言，這些因素與輸血風險的相關性并未得到直接證實，因此用EuroSCORE Ⅰ評分來評價輸血患者的風險具有一定的局限性。

Hebert等[2]在重癥患者的輸血治療研究中納入了急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)，認為該評分≥20的患者為高風險患者。該評分由12個生理變量和2個疾病相關變量組成，分為急性生理評分、年齡評分和慢性健康評分三個部分。與EuroSCORE Ⅰ評分類似，由于該評分并非為輸血本身設計，故其中某些評分項和輸血關聯性不大。

目前為止，華西劉氏評分即手圍術期輸血指征評分(POTTS)是惟一從輸血目的即維持氧供需平衡角度出發的輸血評分[5]。該評分根據患者圍手術期使用腎上腺素用量、維持SpO2≥95%所需吸入氧濃度、體溫及既往心絞痛病史4個評分項得到POTTS評分，以確定患者輸血風險的大小從而確定患者的輸血閾值。

上述研究使用了心臟疾病史、EuroSCORE Ⅰ、APACHE Ⅱ等評估風險的方法，雖然在一定程度上這些評分為輸血風險評估提供了參考意見，但這些評估風險的評分并非為輸血本身而設計。POTTS評估方法基于輸血目的而建立，為輸血風險評估提供了參考，但尚需要更多證據支持。因此，對于輸血患者風險的評估，需要一個更加準確的評估方案。根據上述研究所規定的患者類型，我們建議將高風險患者定義在失血狀況下較難以代償、易發生氧供需失衡的患者。

2 高風險患者已成為圍手術期低閾值輸血策略研究的熱點

雖然圍手術期限制性輸血策略已被廣泛應用，但對于重癥患者、心臟手術或者合并心血管疾病等高風險患者而言，其應用尚未有明確定論。在中國臨床試驗注冊中心和美國國立衛生院(NIH)臨床試驗注冊中心(ClinicalTrials.gov)中檢索“成人輸血”的相關隨機對照試驗，可得到28項臨床隨機對照試驗，其中12項為針對高風險患者，包括7項心血管疾病患者、5項重癥患者。在已發表的關于輸血閾值的30項隨機對照試驗的相關文獻中，17項為針對高風險患者，其中心血管疾病患者11項、重癥患者6項。由此可見對于輸血方案的探索，目前大部分的研究集中于高風險患者，已成為圍手術期低閾值輸血策略研究的熱點。

3 圍手術期高風險患者低閾值輸血的應用效果

3.1 心臟手術或心臟疾病患者低閾值輸血應用效果 由于心臟疾病和心臟手術的特殊性，在輸血閾值研究中該類患者倍受關注。研究表明，在心臟手術或者心臟疾病患者的臨床試驗中，低閾值輸血策略的閾值是Hb 7～8 g/dL或紅細胞比容(Hct)28%～32%。但也有部分研究對此類高風險患者采用高閾值輸血策略，在Hb 8.5～12 g/dL或Hct 28%～32%時即進行輸血[1,3,4,6～16]。由于心臟手術和心臟疾病的特殊性，該類患者是否適合低輸血閾值的輸血策略還需要進一步探究。

3.1.1 TRICS試驗[4]該試驗納入了4 860例行心臟手術的患者，且被預測為中等至高等預測死亡風險(EuroSCORE Ⅰ評分為6分或更高)。在限制性輸血策略下，圍手術期Hb水平下降到7.5 g/dL時啟動輸血。在高閾值輸血策略下，ICU病房患者保持Hb>9.5 g/dL，普通病房患者保持Hb>8.5 g/dL。在死亡、心肌梗死、中風、術后6個月新發腎衰竭的事件發生率上，限制性輸血不劣于開放性輸血組。該試驗結果支持7.5 g/dL輸血閾值可應用于圍手術期中低死亡風險的心臟手術患者。

3.1.2 TRACS試驗[1]該試驗納入了502例心臟手術后輸血的患者，但并未包括術前和手術過程中的輸血。該試驗定義的高輸血閾值指征是Hct<30%，低輸血閾值指征是Hct<24%,結果表明兩種輸血閾值間患者死亡率并無明顯差異。但在該試驗中，患者的Hb平均為9.1 g/dL，高于大部分試驗中輸血的高閾值，但試驗結果也在一定程度上表明心臟手術患者高輸血閾值并不優于低輸血閾值。

3.1.3 FOCUS試驗[3,12]該試驗的受試對象為非心臟手術的心臟疾病患者，比較了高低閾值輸血策略(Hb<7 g/dL和Hb<10 g/dL)對術后3個月和術后3年生存率的影響。結果表明，無論是短期還是長期生存率，兩種輸血方案都無明顯差異。這一結果表明對于非心臟手術的心臟疾病患者，以7 g/dL為目標輸血是安全的。

3.1.4 TITRe2試驗[16]2 003例行心臟手術的患者被納入了該試驗中，低輸血閾值的輸血策略輸血指征被定義為Hb<7.5 g/dL，高輸血閾值的輸血指征被定義為Hb<9 g/dL。研究結果表明，低輸血閾值組死亡率高于高輸血閾值組，并不支持低輸血閾值在心臟手術患者中的使用。

3.2 重癥患者低閾值輸血應用效果 在大多數重癥患者低閾值輸血的臨床試驗中，限制性輸血的低輸血閾值被定義為7 g/dL，而高閾值則被定義為9～10 g/dL。TRISS試驗證實在感染性休克患者中，高輸血閾值和低輸血閾值對于患者預后并無差別[17,18]。在90 d時，限制性輸血組43%患者死亡，開放性輸血組45%死亡。在1年時，低閾值輸血策略組53.5%死亡，高閾值輸血組54.6%死亡。而另一項在838例重癥患者中進行的隨機對照臨床試驗表明，7 g/dL和10 g/dL的輸血閾值同樣有效，30 d死亡率分別是18.7%和23.3%(P=0.11)[19]。而一項在腹部癌癥的危重患者中進行的試驗則發現，高閾值輸血組(Hb 9.0 g/dL)主要預后不良結果(死亡率、心血管并發癥、急性呼吸窘迫綜合征、需要腎臟替代治療的急性腎損傷、感染性休克或再手術)發生率為19.6%，而限制組(Hb 7.0 g/dL)則為35.6%(P=0.012)，該結果并不支持限制性輸血策略在重癥患者中的應用[20]。

綜上所述，在關于輸血閾值的研究中，對于高風險人群的研究7 g/dL是目前隨機對照試驗中研究最多的低輸血閾值，其應用的安全性在高風險患者中得到了大部分試驗的支持，但并未得到統一定論。目前<7 g/dL的輸血閾值在高風險患者中報道較少。

4 高風險患者低輸血閾值水平的選擇

4.1 低輸血閾值在不同患者人群中的應用 7 g/dL的輸血閾值下并非所有患者都能受益。但是已知在清醒狀態下，健康人甚至可以耐受5 g/dL的Hb水平[21]。5～7 g/dL水平的輸血閾值或許可以在部分患者中安全地實施，但是目前對于此輸血閾值的研究較少。此外，Carson等[22]通過回顧性分析研究發現，當Hb下降至<5 g/dL時死亡率才開始明顯升高，表明在部分患者中5～7 g/dL輸血閾值具有可行性。隨著POTTS輸血方案的提出，6 g/dL輸血閾值的安全性在部分人群中已經得到了證實。甚至發現根據POTTS評分結果將輸血閾值降低到6 g/dL后，部分人群的整體預后仍優于較高輸血閾值組。因此在合理的評估下，可以將部分人群的輸血閾值降到更低。但在關于POTTS輸血方案試驗中，并未涉及心臟手術患者等傳統上認為更難以耐受低閾值的高風險人群，因此高風險人群是否適合低輸血閾值策略有待進一步探索。

4.2 低輸血閾值在圍手術期高風險人群中的應用 目前有證據支持在其他方式的輔助下，低輸血閾值的輸血策略可在高風險人群中應用。在圍手術期無器官缺血指征的心臟病患者中，輸注重組因子ⅩⅢ后，6 g/dL的輸血閾值也沒有導致高死亡率[23]。該試驗輸血策略如下：Hb≤6 g/dL時輸血，6～8 g/dL時可以考慮輸血，8～10 g/dL時如果有器官缺血的指征則考慮輸血。在此種輸血策略下，患者死亡率為0.49%。盡管在該研究中死亡率未與其他對照組比較，但與其他關于輸血閾值的試驗中死亡率比較并不高。另外一項在心臟手術患者中以腦氧飽和度(INVOS)來指導輸血的方案中，發現低輸血閾值未增加患者死亡率，且總體輸血量和平均輸血量都較少[24]。由此推斷在INVOS指導下，輸血閾值可能更低。

5 總結

通常認為心臟手術患者、合并心臟疾病患者、呼吸功能衰竭、重癥患者等人群需要更高的輸血閾值，長期以來針對輸血閾值的研究對象主要集中于這類高風險人群。在關于輸血閾值的研究中，以這類人群為試驗對象的研究占據了絕大部分。7 g/dL是大多數指南推薦的低閾值輸血策略。但是對于高風險患者該輸血閾值是否太低[25]，而對于“健康”患者因失血導致的急性貧血是否還可以更低？這些都尚存爭議。少量研究表明在其他方式的參與下，高風險患者應用<7 g/dL輸血閾值與高輸血閾值相比并不增加死亡率。

綜上所述，目前對于高風險患者低輸血閾值輸血策略研究較少，在合理的評估標準及其他方式的輔助下或許可以進一步降低高風險患者的輸血閾值，從而進一步節約血液資源。